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| 異数性 | |
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| ダウン症候群の染色体は、異数性によって引き起こされる最も一般的なヒトの疾患の1つです。21番染色体は3本あります（最後の行）。 | |
| 専門 | 医療遺伝学 |
異数性とは、細胞内に異常な数の染色体が存在することであり、例えば、ヒトの体細胞が通常の46本ではなく45本または47本の染色体を持つ場合などである。[ 1 ] [ 2 ] 1つ以上の完全な染色体セットの差異は含まれない。任意の数の完全な染色体セットを持つ細胞は、正倍数体細胞と呼ばれる。[ 1 ]
染色体の過剰または欠落は、いくつかの遺伝性疾患の一般的な原因です。一部のがん細胞も染色体の数が異常です。[ 3 ] [ 4 ]ヒトの固形腫瘍の約68%は異数体です。[ 4 ]異数性は、細胞分裂中に染色体が2つの細胞間で適切に分離されない（不分離）ときに発生します。常染色体の異数性のほとんどのケースは流産につながり、生児で最も多い常染色体過剰染色体は21、18、13です。[ 5 ]染色体異常は、生児160人に1人の割合で検出されます。常染色体異数性は、性染色体異数性よりも危険です。常染色体異数性は、それが原因で発生が停止した胚にとってほぼ常に致命的だからです。
女性が年を取ると、卵母細胞はミトコンドリアの構造と機能に欠陥が生じ、減数分裂紡錘体の調節異常を起こします。これにより、異数性や流産の頻度が増加します。[ 6 ]体外受精を行う女性の異数性の割合は、31歳で30%から36歳で36%に増加します。その後、毎年7%ずつ増加し、44歳で89%に達します。[ 7 ]
人体のほとんどの細胞には23対の染色体、つまり合計46本の染色体があります。（精子と卵子、つまり配偶子にはそれぞれ23本の非対合染色体があり、骨髄 の赤血球には最初は核がありますが、血液中で活動する赤血球は核を失い、最終的には核も染色体もなくなります。）[ 8 ]
各対の染色体の片方は母親から、もう片方は父親から受け継がれます。最初の22対の染色体（常染色体と呼ばれる）は、大きいものから小さいものへと1から22まで番号が付けられています。23番目の染色体対は性染色体です。典型的な女性は2本のX染色体を持ち、典型的な男性は1本のX染色体と1本のY染色体を持っています。光学顕微鏡で観察した細胞内の染色体の特徴は核型と呼ばれます。
減数分裂の際、生殖細胞が分裂して精子と卵子（配偶子）が作られるのですが、それぞれの半分は同じ数の染色体を持つはずです。しかし、時として、染色体のペア全体が一方の配偶子に集中し、もう一方の配偶子にはその染色体が全く渡らないという事態が発生することがあります。
ほとんどの胚は、常染色体（番号付き染色体）が欠損または過剰にあると生存できず、流産します。ヒトで最も頻繁に見られる異数性は16トリソミーであり、この染色体異常の完全型に罹患した胎児は満期まで生存しませんが、生存した個体はモザイク型になる可能性があり、その場合、16トリソミーは一部の細胞には存在するが、すべての細胞には存在しません。乳児が生存できる最も一般的な異数性は21トリソミーで、ダウン症候群に見られ、出生800人に1人の割合で発生します。18トリソミー（エドワーズ症候群）は出生6,000人に1人の割合で発生し、13トリソミー（パトー症候群）は出生10,000人に1人の割合で発生します。18トリソミーまたは13トリソミーの乳児の10%が1歳に達します。[ 9 ]
染色体数の変化は、必ずしも個体内のすべての細胞に存在するとは限りません。個体内の細胞の一部で異数性が検出された場合、それは染色体モザイク現象と呼ばれます。一般的に、染色体異数性のモザイク状態にある個体は、完全なトリソミー状態にある個体に比べて、症候群の症状が軽い傾向があります。多くの常染色体トリソミーでは、モザイク状態にある個体のみが満期まで生存します。しかし、有糸分裂異数性は、体細胞組織においてこれまで認識されていたよりも一般的である可能性があり、異数性は多くの種類の腫瘍形成の特徴です。
異数性は染色体分離のエラーから生じ、そのエラーはいくつかの方法で発生する可能性がある。[ 10 ]
非分離は通常、有糸分裂チェックポイントの弱体化の結果として発生します。これらのチェックポイントは、細胞のすべての構成要素が次の段階に入る準備が整うまで細胞分裂を停止または遅延させる傾向があるためです。たとえば、チェックポイントが弱体化している場合、細胞は染色体対が紡錘体装置に並んでいないことを「認識」できない可能性があります。このような場合、ほとんどの染色体は正常に分離しますが（各細胞に1つの染色分体が最終的に残ります）、他の染色体は全く分離しない可能性があります。これにより、コピーを欠く娘細胞と余分なコピーを持つ娘細胞が生成されます。 [ 11 ]
完全に不活性化した有糸分裂チェックポイントは、複数の染色体、場合によってはすべての染色体で不分離を引き起こす可能性がある。このような事態が発生すると、それぞれの娘細胞が互いに分離した遺伝物質のセットを持つことになる。
メロテリック結合とは、1つの動原体が両方の紡錘体極に結合する現象である。一方の娘細胞は正常な染色体構成を持つが、もう一方の娘細胞は1本染色体が欠損する。そして、3番目の娘細胞は、欠損していた染色体を持つことになる可能性がある。
多極紡錘体：2つ以上の紡錘体極が形成される。このような有糸分裂では、各紡錘体極から1つの娘細胞が生成され、各細胞は予測不可能な染色体構成を持つ可能性がある。
単極紡錘体：紡錘体の極は1つだけ形成される。これにより、コピー数が2倍になった娘細胞が1つ生成される。
単極紡錘体機構の最終結果として、四倍体中間体が生成されることがある。この場合、細胞は正常細胞の2倍のコピー数を持ち、紡錘体極の数も2倍になる。その結果、染色体構成は予測不可能だが、コピー数は正常な4つの娘細胞が生成される。
異数体染色体含有量のモザイク現象は、哺乳類の脳の構成の一部である可能性がある。[ 12 ] [ 13 ]正常なヒトの脳では、2～86歳の6人の脳サンプルに染色体21の異数性のモザイク現象が見られた（分析したニューロンの平均4%）。[ 14 ]この低レベルの異数性は、神経前駆細胞の細胞分裂中の染色体分離の欠陥から生じるようで、[ 15 ]このような異数体染色体含有量を含むニューロンは正常な回路に組み込まれると報告されている。[ 16 ]しかし、最近のシングルセルシーケンスを用いた研究はこれらの知見に異議を唱え、脳における異数性は実際には非常にまれであると示唆している。[ 17 ] [ 18 ]
異数性は、ほぼすべての癌で一貫して観察される。[ 4 ] [ 19 ]ドイツの生物学者テオドール・ボヴェリは、癌における異数性の原因的役割を最初に提唱した。しかし、ボヴェリの理論は、分子生物学者ペーター・デュースベルクが再評価するまで忘れ去られていた。[ 20 ]どのようなメカニズムで腫瘍の進化に影響を与えるかを理解することは、現在の癌研究の重要なトピックである。[ 21 ]
体細胞モザイク現象は、慢性リンパ性白血病（CLL）の12番染色体トリソミーや急性骨髄性白血病（AML）の8番染色体トリソミーなど、事実上すべての癌細胞で発生します。しかし、これらのモザイク異数性の形態は、染色体不安定性[ 22 ]（癌細胞における有糸分裂分離の欠陥による）など、完全またはモザイク異数性を伴う遺伝性症候群に通常関連するメカニズムとは異なるメカニズムによって発生します。したがって、異数性につながる分子プロセスは、癌治療薬開発の標的となります。レスベラトロールとアスピリンは、in vivo（マウス）で異数性細胞の前駆細胞である可能性のある四倍体細胞を選択的に破壊し、そのプロセスに関与している可能性のあるAMPKを活性化することがわかっています。[ 23 ]
正常な有糸分裂チェックポイントの変化も重要な腫瘍形成イベントであり、これらは直接異数性につながる可能性があります。[ 24 ]腫瘍抑制遺伝子p53 の喪失はしばしばゲノム不安定性をもたらし、異数性遺伝子型につながる可能性があります。[ 25 ]
さらに、染色体の切断を起こしやすい遺伝性症候群（染色体不安定症候群）は、様々な種類の癌のリスク増加と頻繁に関連しており、発癌における体細胞異数性の役割を強調している。[ 26 ]
強い異数性を持つ腫瘍細胞では、免疫系を回避する能力が強化されているようです。このことから、染色体数の異常は、精密免疫療法への反応を予測する有効なバイオマーカーとなる可能性があることが示唆されています。例えば、メラノーマ患者では、体細胞コピー数異常が多いほど、免疫チェックポイント阻害抗CTLA4（細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4）療法への反応が鈍くなることが知られています。[ 21 ]
2008年に発表された研究論文は、異数体形成に関わるメカニズム、特に異数体細胞のエピジェネティックな起源に焦点を当てています。エピジェネティック遺伝とは、DNA配列自体以外の細胞情報で、細胞分裂中に遺伝する可能性のあるものと定義されます。DNAメチル化とヒストン修飾は、がんを含む多くの生理的および病理的状態において重要な主要なエピジェネティック修飾の2つを構成します。異常なDNAメチル化は、がん細胞において最も一般的な分子病変であり、遺伝子変異よりも頻繁に発生します。CpGアイランドプロモーターの過剰メチル化による腫瘍抑制遺伝子のサイレンシングは、がん細胞において最も頻繁に発生するエピジェネティック修飾であると考えられています。細胞のエピジェネティック特性は、環境曝露、特定の栄養素の欠乏、放射線など、いくつかの要因によって変化する可能性があります。これらの変化の一部は、生体内での異数体細胞の形成と相関しています。この研究では、遺伝学だけでなくエピジェネティクスも異数体細胞の形成に寄与しているという証拠が増えつつあることが示唆されています。[ 27 ]
「部分モノソミー」と「部分トリソミー」という用語は、染色体の一部が失われたり増えたりすることによって生じる遺伝物質の不均衡を説明するために使用されます。特に、これらの用語は、 2つの異なる染色体の切断と融合によって形成された派生染色体を個人が持つ不均衡転座の状況で使用されます。この状況では、個人は一方の染色体の一部を3コピー（2つの正常なコピーと派生染色体上に存在する部分）持ち、派生染色体に関与するもう一方の染色体の一部を1コピーしか持ちません。たとえば、ロバートソン型転座は、ダウン症候群の症例のごく少数（5%未満）を占めます。1つのアイソ染色体の形成は、アイソ染色体に存在する遺伝子の部分トリソミーと、失われた腕の遺伝子の部分モノソミーをもたらします。
異数性を引き起こす可能性のある物質は異数性誘発物質と呼ばれます。多くの突然変異性発がん物質は異数性誘発物質です。たとえば、X線は染色体を断片化することによって異数性を引き起こす可能性があり、紡錘体装置を標的にする可能性もあります。 [ 28 ]コルヒチンなどの他の化学物質も、微小管重合に影響を与えることによって異数性を引き起こす可能性があります。
男性が生活習慣、環境、および/または職業上の危険にさらされると、精子の異数性のリスクが高まる可能性があります。[ 29 ]タバコの煙には、 DNA損傷を引き起こす化学物質が含まれています。[ 30 ]喫煙は異数性を誘発することもあります。たとえば、喫煙は精子の13番染色体の二倍体を3倍に増加させ、 [ 31 ] YY二倍体を2倍に増加させます。[ 32 ]
職業上のベンゼン曝露は、精子におけるXX二倍体およびYY二倍体の2.8倍の増加と関連している。[ 33 ]
農薬は環境中に十分な量で放出されるため、ほとんどの人が何らかの形で曝露される。殺虫剤のフェンバレレートとカルバリルは、精子の異数性を増加させることが報告されている。農薬工場労働者のフェンバレレートへの職業的曝露は、精子のDNA損傷の増加と関連している。[ 34 ]フェンバレレートへの曝露は、性染色体の二倍体を1.9倍、18番染色体の二倍体を2.6倍増加させた。[ 35 ]男性労働者のカルバリルへの曝露は、精子のDNA断片化を増加させ、性染色体の二倍体を1.7倍、18番染色体の二倍体を2.2倍増加させた。[ 36 ]
人間は多くの市販製品でパーフルオロ化合物（PFC）に曝露されている。 [ 37 ]全血または精漿がPFCで汚染された男性は、DNA断片化と染色体異数性のレベルが増加した精子を持っている。[ 37 ]
生殖細胞異数性は、通常、核型分析によって検出されます。核型分析とは、細胞サンプルを固定・染色して典型的な明暗の染色体縞模様を作成し、染色体の画像を分析するプロセスです。その他の技術としては、蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）、短鎖反復配列の定量的PCR、定量的蛍光PCR（QF-PCR）、定量的PCR用量分析、一塩基多型の定量的質量分析、比較ゲノムハイブリダイゼーション（CGH）などがあります。
これらの検査は、羊水穿刺または絨毛膜絨毛採取によって、妊娠中の異数性を検出するために出生前にも実施できます。母親の年齢が上がるにつれて染色体異数性の可能性が高まるため、35歳以上の妊婦には出生前検査が推奨されます。
近年の技術進歩により、母体血中に存在する胎児の遺伝物質を利用した、より低侵襲な検査方法が開発されました。トリプルテストおよび無細胞胎児DNA検査を参照してください。
厳密に言えば、染色体の数が46本（ヒトの場合）以外の染色体構成は異数体とみなされ、半数体の染色体構成の正確な倍数である染色体構成は正倍数体とみなされる。