時間生物学

時間生物学は、太陽や月のリズムへの適応など、生物の周期的（周期的）現象を含むタイミングのプロセスを調べる生物学の分野です。 ^[1]これらのサイクルは生物学的リズムとして知られています。時間生物学は、古代ギリシャ語の χρόνος ( chrónos、「時間」を意味する) と、生命の研究または科学に関連する生物学に由来しています。関連する用語であるクロノミクスとクロノームは、特に生物間のサイクルの比較が必要な場合に、時間生物学的現象に関与する分子メカニズム、または時間生物学のより定量的な側面のいずれかを説明するために使用される場合があります。

時間生物学の研究には、比較解剖学、生理学、遺伝学、分子生物学、生物の行動と生物学的リズムに関するものなどが含まれますが、これらに限定されるものではありません。^[1] その他の側面には、エピジェネティクス、発達、生殖、生態学、進化などがあります。

時間生物学は、多くの重要な生物学的プロセスで発生する生物の生物学的活動のタイミングと持続時間の変動を研究する。これらは、(a) 動物 (摂食、睡眠、交尾、冬眠、移動、細胞再生など)、(b) 植物 (葉の動き、光合成反応など)、および菌類や原生動物などの微生物で発生する。これらは細菌、特にシアノバクテリア(別名藍藻、細菌の概日リズムを参照) でも発見されている。時間生物学で最も研究されているリズムは概日リズムで、これらすべての生物の生理学的プロセスによって示されるおよそ 24 時間周期である。概日という用語は、ラテン語の「約」を意味するcircaと「およそ1 日」を意味するdies、「日」に由来する。これは概日時計によって制御される。

概日リズムは、24時間の間にさらにいくつかの周期に分けることができます。^[2]

• 昼行性、昼間に活動する生物を表す
• 夜行性、夜間に活動する生物を表す
• 薄明薄暮性は、主に夜明けと夕暮れの時間帯に活動する動物を指します（例：飼い猫、^[3]オジロジカ、一部のコウモリ）

概日リズムは内因性プロセスによって制御されると定義されていますが、他の生物学的サイクルは外因性シグナルによって制御されることがあります。場合によっては、多栄養システムでは、メンバーの 1 つの概日時計によって駆動されるリズムが現れることがあります (外因性要因によって影響を受けたりリセットされたりすることもあります)。内因性の植物サイクルは、植物が生成した光合成産物の利用可能性を制御することで、細菌の活動を制御します。

他にも多くの重要なサイクルが研究されており、その中には以下が含まれます。

• インフラディアンリズムは、1日よりも長い周期です。例としては、多くの植物や動物の移動や繁殖周期を支配する概年周期や年間周期、あるいは人間の月経周期などがあります。
• 超日周期は、90 分のREM 周期、4 時間の鼻周期、成長ホルモン産生の 3 時間周期など、 24 時間よりも短い周期です。^{[出典が必要]}
• 潮汐のリズムは海洋生物によく見られ、満潮から干潮、そしてまた満潮から干潮へと約 12.4 時間かけて移行します。
• 月のリズムは、太陰月（29.5日）に従います。月の周期に応じて潮位が調整されるため、海洋生物などにとって重要です。
• 遺伝子振動- 一部の遺伝子は、一日のうちの特定の時間帯に他の時間帯よりも多く発現します。

各サイクルの中で、プロセスがより活発な期間は頂点段階と呼ばれます。^[4] プロセスがあまり活発でないときは、サイクルは深底段階または谷底段階にあります。最も活動が活発な特定の瞬間がピークまたは最大値であり、最も低い点が天底です。

概日周期は、18世紀にフランスの科学者ジャン＝ジャック・ドルトゥー・ド・メランによって植物の葉の動きから初めて観察されました。^{[5] [6]} 1751年、スウェーデンの植物学者で博物学者の カール・フォン・リンネは、特定の種類の顕花植物を使用して花時計を設計しました。彼は、選択した種を円形に配置することで、各時間に開花している花で時刻を示す時計を設計しました。たとえば、ヒナギク科の植物では、午前6時30分に花を咲かせるタカヒゲ植物と、午前7時まで花を咲かせないホークビットを使用しました。 ^[7]

1960年にコールド・スプリング・ハーバー研究所で開催されたシンポジウムは、時間生物学の分野の基礎を築きました。^[8]

1960 年には、パトリシア・デコーシーが位相応答曲線を発明しました。この曲線は、その後この分野で使用される主要なツールの 1 つです。

ミネソタ大学のフランツ・ハルバーグは、サーカディアンという言葉を作った人物で、「アメリカの時間生物学の父」と広く考えられています。しかし、 1970年代に生物リズム研究協会の代表に選ばれたのは、ハルバーグではなく、コリン・ピッテンドリグでした。ハルバーグは人間と医学の問題に重点を置くことを望みましたが、ピッテンドリグは進化と生態学のバックグラウンドを持っていました。ピッテンドリグをリーダーとして、協会のメンバーはあらゆる種類の生物、植物、動物の基礎研究を行いました。最近では、マウス、ラット、人間^{[9] [10]}、ショウジョウバエ以外の生物に関する研究の資金を得ることは困難になっています。

2002年、ハッタールとその同僚は、瞳孔対光反射や体内時計の毎日の明暗周期への同期など、さまざまな光反応においてメラノプシンが重要な役割を果たしていることを示した。彼はまた、 ipRGCにおけるメラノプシンの役割についても説明した。ラットのメラノプシン遺伝子、メラノプシン特異的抗体、蛍光免疫細胞化学を用いて、研究チームは、メラノプシンが一部のRGCで発現していると結論付けた。ベータガラクトシダーゼアッセイを用いて、彼らは、これらのRGC軸索が視神経とともに眼から出て、哺乳類の主要な概日リズムのペースメーカーである視交叉上核（SCN）に投射することを発見した。彼らはまた、メラノプシンを含むRGCが本質的に光感受性であることも実証した。ハッターは、メラノプシンはRGCの小さなサブセットに含まれる光色素であり、これらの細胞の固有の光感受性に寄与し、光の同調や瞳孔の光反射などの非画像形成機能に関与していると結論付けました。^[11]

ハッター氏は、ipRGCの光感受性を司る光色素がメラノプシンであるという知識を基に、光同調におけるipRGCの正確な役割を研究し始めた。2008年、ハッター氏と研究チームは、マウスのメラノプシン遺伝子座にジフテリア毒素遺伝子を移植し、ipRGCを欠く突然変異マウスを作成した。研究チームは、突然変異マウスは視覚ターゲットを識別するのにほとんど問題がないものの、明暗サイクルに同調できないことを発見した。これらの結果から、ハッター氏と研究チームは、ipRGCは画像形成視覚には影響しないが、光同調などの画像形成以外の機能に大きく影響するという結論に至った。^[11]

さらなる研究により、ipRGC は異なる脳核に投射して、非画像形成機能と画像形成機能の両方を制御することが示されています。^[12]これらの脳領域には、ipRGC からの入力が概日リズムを光同調させるために必要な SCN と、 ipRGC からの入力が瞳孔の光反射を制御するオリーブ前視床核(OPN) が含まれます。^[13] Hattar と同僚は、ipRGC が視床下部、視床、層、脳幹、および辺縁系の構造に投射することを実証する研究を行いました。^[14] ipRGC は当初均一な集団と見なされていましたが、さらなる研究により、異なる形態と生理学を持ついくつかのサブタイプがあることが明らかになりました。^[12] 2011 年以来、Hattar の研究室^[15]はこれらの発見に貢献し、ipRGC のサブタイプを区別することに成功しました。^[13]

Hattarらは、 ipRGCの標識にCreベースの戦略を利用し、いくつかの中心標的に投射するipRGCサブタイプが少なくとも5つあることを明らかにした。^[13]齧歯類では、これまでにM1からM5までの5つのクラスのipRGCが特徴付けられている。これらのクラスは、形態、樹状突起の局在、メラノプシン含有量、電気生理学的プロファイル、および投射が異なっている。^[12]

Hattar 氏と彼の同僚は、ipRGC のサブタイプ間でも、概日リズムと瞳孔の行動を差別的に制御する特定のセットが存在する可能性があることを発見しました。M1 ipRGC の実験では、転写因子Brn3b はOPN を標的とする M1 ipRGC によって発現されるが、SCN を標的とする M1 ipRGC では発現されないことを発見しました。この知識を使用して、彼らはメラノプシン-Creマウスと Brn3b 遺伝子座の毒素を条件付きで発現するマウスを交配する実験を設計しました。これにより、M1 ipRGCS を投射する OPN のみを選択的に除去することができ、瞳孔反射が失われました。ただし、これによって概日リズムの光同調が損なわれることはありませんでした。これは、M1 ipRGC が異なる脳領域を神経支配し、特定の光誘導機能を実行する分子的に異なるサブポピュレーションで構成されていることを示しています。^[13]非常に特異的なipRGCサブタイプにおいて異なる分子的および機能的特性からなる「ラベル付きライン」を分離したことは、この分野における重要な最初の成果でした。また、分子シグネチャを使用して、同じように見えるRGC集団を区別できることを強調し、視覚処理に対するRGCの特定の貢献についてのさらなる調査を促進しました。^[13]

概日生物学におけるこれまでの研究では、異常な時間帯に光にさらされると睡眠不足や概日リズムの乱れにつながり、気分や認知機能に影響することが立証されている。この間接的な関係は裏付けられていたが、不規則な光への曝露、異常な気分、認知機能、正常な睡眠パターン、概日リズムの振動の間に直接的な関係があるかどうかを調べる研究はあまり行われていなかった。2012年に発表された研究で、ハッタール研究所は、睡眠や概日リズムの振動とは無関係に、異常な光周期が直接的にうつ病のような症状を引き起こし、マウスの学習障害につながることを実証することができた。^[16]

ipRGC は、概日リズムと睡眠の調節に重要な脳領域、特にSCN、室傍核、および腹外側視索前野に投射しています。さらに、ipRGC は、感情や記憶に深く結びついている大脳辺縁系の多くの領域に情報を送信します。異常な光への曝露と行動の関係を調べるために、ハッター氏らは、3.5 時間の明期と暗期を交互に繰り返したマウス (T7 マウス) と、12 時間の明期と暗期を交互に繰り返したマウス (T24 マウス) を比較しました。T24 周期と比較して、T7 マウスの総睡眠時間は同じで、 SCN ペースメーカーの要素であるPER2の概日リズム発現は乱されていませんでした。T7 周期を通じて、マウスは概日リズムのすべての段階で光に曝露されていました。夜間に照射された光パルスは、扁桃体、外側手綱、室傍核における転写因子c-Fosの発現を促し、光が気分やその他の認知機能に影響を及ぼす可能性があることを示唆している。 ^[17]

T7サイクルを受けたマウスはうつ病のような症状を示し、ショ糖嗜好の低下（ショ糖無快感症）を示し、強制水泳試験（FST）ではT24マウスよりも動けない状態が強かった。さらに、T7マウスは血清コルチコステロンのリズムを維持したが、そのレベルはT24マウスと比較して高く、これはうつ病に関連する傾向である。抗うつ薬フルオキセチンの慢性投与はT7マウスのコルチコステロンレベルを低下させ、概日リズムに影響を与えずにうつ病のような行動を軽減した。^[16]

海馬は、 ipRGC からの投射を受け取る大脳辺縁系の構造です。短期記憶を長期記憶に統合するだけでなく、空間の方向やナビゲーションにも必要です。うつ病や血清コルチコステロン値の上昇は、海馬学習障害と関連しています。ハッターと彼のチームは、T7 マウスをモリス水迷路 (MWM)で分析しました。これは、マウスを小さな水たまりに入れ、水面のすぐ下にある救助プラットフォームの位置を見つけて記憶するマウスの能力をテストする空間学習タスクです。T24 マウスと比較して、T7 マウスはその後の試行でプラットフォームを見つけるのに時間がかかり、プラットフォームを含む象限に対する好みを示さなかった。さらに、T7 マウスはシータバースト刺激(TBS) を受けたときに海馬の長期増強(LTP)に障害を示しました。認識記憶も影響を受け、T7 マウスは新しい物体認識テストで新しい物体に対する好みを示さなかった。^[18]

Opn4 ^aDTA/aDTAマウスを持たないマウスは異常な光周期の悪影響を受けにくく、これらの細胞を介して伝達される光情報は気分や学習や記憶などの認知機能の調節に重要な役割を果たしていることを示している。^[19]

光とメラトニン

最近では、アルフレッド・J・レビー（オハイオ州立大学）、ジョセフィン・アーレント（サリー大学、英国）らの研究者らが、動物や人間の概日リズムをリセットする手段として、光療法とメラトニン投与を研究している。さらに、夜間の低レベル光の存在は、あらゆる年齢のハムスターの概日リズムの再同調を50％加速させる。これは月光のシミュレーションに関連していると考えられている。^[20]

20世紀後半には、ユルゲン・アショフやコリン・ピッテンドリグなどのヨーロッパ人によって、光による概日リズムの同調現象に関する異なるが補完的な見解（それぞれ、パラメトリック、連続、トニック、漸進的対ノンパラメトリック、離散、位相的、瞬間的^[21]）を追求し、大きな貢献と定式化がなされました。

クロノタイプ

人間は朝型人間や夜型人間になる傾向があります。これらの行動の好みはクロノタイプと呼ばれ、さまざまな評価質問票や生物学的マーカーの相関関係があります。^[22]

食事の時間

食物同調性生物時計も存在し、これは視交叉上核に限定されない。この時計の位置については議論が続いている。しかし、マウスを使った研究で、フラーらは食物同調性生物時計は視床下部背内側部に位置するようだと結論付けた。制限給餌中、この時計は活動タイミングなどの機能の制御を引き継ぎ、動物が食物資源をうまく見つけられる可能性を高める。^[23]

インターネット上の日周パターン

2018年にPLoS ONEに掲載された研究では、Twitterコンテンツで測定された73の心理測定指標が日周パターンに従っていること が示されました。 ^[24] 2021年にChronobiology Internationalに掲載されたフォローアップ研究では、これらのパターンは2020年の英国のロックダウンによって乱されなかったことが示されました。^[25]

概日リズムの調節因子

2021年、科学者らはCk1阻害を介して組織の概日リズムを光に応答して数日間持続的に調節する装置の開発を報告した。このような調節装置は、時間生物学研究や「同期していない」臓器の修復に役立つ可能性がある。^{[26] [27]}

時間生物学は学際的な研究分野であり、睡眠医学、内分泌学、老年医学、スポーツ医学、宇宙医学、精神医学、光周性など、医学やその他の研究分野と相互作用しています。^{[28] [29] [30]}

• 細菌の概日リズム
• 体内時計（老化）
• 概日リズム
• 概年周期
• サーカセプタン、7日間の生物学的周期
• 家族の睡眠特性
• フランク A. ブラウン ジュニア
• 岡村仁
• 概日リズムに対する光の影響
• 光周性
• 視交叉上核
• スコトバイオロジー
• 時間の認識
• マルコム・フォン・シャンツ

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