振動遺伝子

分子生物学では、振動遺伝子は、リズミカルなパターンまたは周期的なサイクルで発現する遺伝子です。 ^{[1] [2]}振動遺伝子は通常概日リズムであり、生物の状態の周期的な変化によって識別できます。 振動遺伝子によって制御される概日リズムは、約 24 時間の周期です。たとえば、植物の葉が 1 日のさまざまな時間に開閉したり、動物の睡眠と覚醒のスケジュールにはすべて概日リズムが含まれます。他の周期も考えられ、たとえば、月周リズムによる 29.5 日や、概潮汐リズムによる 12.4 時間などです。^{[3]振動遺伝子には、コア クロック コンポーネント遺伝子と出力遺伝子の両方が含まれます。コア クロック コンポーネント遺伝子は、ペースメーカーに必要な遺伝子です。ただし、} AVP遺伝子などの出力振動遺伝子は、リズミカルですが、ペースメーカーに必須ではありません。^[4]

振動遺伝子の最初の記録された観察は、紀元前4世紀のアレクサンダー大王の行軍の記録である^[5]。 このとき、アレクサンダーの将軍の一人であるアンドロステネスは、タマリンドの木は日中に葉を開き、日暮れに葉を閉じると記している。^[5] 1729年まで、振動遺伝子に関連するリズムは「周期的な環境に対する受動的な反応」であると考えられていた。^[3] 1729年、ジャン＝ジャック・ドルトゥー・ド・メランは、植物が葉を開いたり閉じたりするリズムは、日光が届かない場所に置かれても継続することを実証した。これは、振動に能動的な要素があることを示す最初の兆候の1つであった。 1923年、インゲボルグ・ベリングは「ミツバチの時間記憶について」という論文を発表し、振動を動物、特にミツバチにまで広げた^[6] 1971年、ロナルド・コノプカとシーモア・ベンツァーは、 PERIOD遺伝子の変異が一定の条件下でのハエの概日リズムに変化を引き起こすことを発見した。彼らは、遺伝子の変異が基本的な振動メカニズムに影響を与えているという仮説を立てた。^[7] ポール・ハーディン、ジェフリー・ホール、マイケル・ロスバッシュは、PERIOD遺伝子内に振動を制御するフィードバックメカニズムがあることを発見し、その関係を実証した。^[8] 1990年代半ばには発見が相次ぎ、CLOCK、CRYなどが振動遺伝子のリストに加わった。^{[9] [10]}

振動遺伝子の背後にある主要な分子メカニズムは、転写/翻訳フィードバックループとして最もよく説明されます。^[11]このループには、遺伝子発現を増加させる正の調節因子と、遺伝子発現を減少させる負の調節因子の両方が含まれています。^[12]これらのループの基本要素は、さまざまな門にわたって見られます。たとえば、哺乳類の概日時計では、転写因子CLOCKとBMAL1が正の調節因子です。^[12] CLOCK と BMAL1 は、Per1、Per2、Per3、Cry1、Cry2 などの振動遺伝子のE ボックスに結合し、それらの転写をアップレギュレーションします。 ^[12] PER と CRY が細胞質内でヘテロ複合体を形成して再び核に入ると、それらは自身の転写を阻害します。^[13] これは、時間の経過とともに、PER と CRY、またはこのメカニズムに基づく他の振動遺伝子の mRNA とタンパク質のレベルが振動することを意味します。

また、Bmal1の周期的な発現を制御する二次的なフィードバックループ、つまり「安定化ループ」も存在します。^[12]これは、それぞれBmal1の転写を抑制および活性化する2つの核受容体、REV-ERBとRORによって引き起こされます。^[12]

これらのフィードバックループに加えて、翻訳後修飾も概日時計の周期などの特性を変える役割を果たしている。^[13]いかなる種類のフィードバック抑制もなければ、分子時計の周期はわずか数時間になるだろう。^[12]カゼインキナーゼのメンバーである CK1ε と CK1δ は、どちらも概日時計の調節に関与する哺乳類のタンパク質キナーゼであることが判明している。^{[12]これらのキナーゼの変異は、家族性睡眠相前進症候群 (} FASPS )に関連している。 ^[14]一般に、リン酸化はユビキチンリガーゼを介した PER の分解に必要である。^[15]対照的に、CK2 を介した BMAL1 のリン酸化は BMAL1 の蓄積に重要である。^[16]

このセクションで紹介する遺伝子は、世界に存在する膨大な数の振動遺伝子のうちのほんの一部です。これらの遺伝子は、それぞれの分類における概日リズムの調節において最も重要な遺伝子であると判断されたため選択されました。

• Cry1とCry2 – クリプトクロムは、植物や動物に見られる青色光に敏感なフラボタンパク質の一種です。Cry1 と Cry2 は、タンパク質 CRY1 と CRY2 をコードします。ショウジョウバエでは、CRY1 と CRY2 は、転写翻訳負のフィードバックループの構成要素である概日遺伝子TIMに光依存的に結合し、その機能を阻害します。哺乳類では、CRY1 と CRY2 は光に依存せず、Per1 転写の周期を制御する概日時計の CLOCK-BMAL1 二量体を阻害する働きをします。^[17]
• Bmal1 – Bmal1はARNTLまたはアリール炭化水素受容体核転座様タンパク質としても知られ、CLOCKタンパク質とヘテロ二量体を形成するタンパク質をコードしています。このヘテロ二量体は、Cry1、Cry2、Per1-3などの多くの遺伝子のプロモーター領域にあるEボックスエンハンサーに結合し、転写を活性化します。結果として生じたタンパク質は核内に戻り、CLOCKおよび/またはBMAL1と相互作用して転写を阻害することで負の調節因子として機能します。^[11]
• Clock – Clock は、Circadian Locomotor Output Cycles Kaput とも呼ばれ、哺乳類の概日リズムのペースメーカーの転写因子です。遺伝子 Bmal1 との相互作用により、概日リズムの持続性と周期の両方に影響します。詳細については、Bmal1 を参照してください。
• Per遺伝子 – マウスには、Period 遺伝子とも呼ばれる 3 つの異なる per 遺伝子 (per 1、per 2、per 3) があり、配列によって関連しています。mPer1 の転写レベルは、主観的な夜明け前の深夜に増加し、続いて mPer3 のレベルが増加し、その後 mPer2 が増加します。mPer1 は CT 4-6、mPer3 は CT 4 と 8、mPer2 は CT 8 でピークに達します。^[18] mPer1 は、光またはグルタミン酸の放出によって引き起こされる位相シフトに必要です。^[19] mPer 2 と mPer3 は、環境光の手がかりに概日時計をリセットすることに関与しています。^[20]

• 時計 –ショウジョウバエの時計遺伝子はCLOCKタンパク質をコードし、CYCLEタンパク質とヘテロ二量体を形成して概日時計の主な振動活動を制御します。^[21]ヘテロ二量体はperとtimの両方のEボックスプロモーター領域に結合し、それぞれの遺伝子発現を活性化します。PERとTIMの両方のタンパク質レベルが臨界点に達すると、それらも二量体化し、CLOCK-CYCLEヘテロ二量体と相互作用して、Eボックスに結合して転写を活性化するのを防ぎます。この負のフィードバックループは、概日時計の機能とタイミングに不可欠です。^[22]
• サイクル– サイクル遺伝子はCYCLEタンパク質をコードし、CLOCKタンパク質とヘテロ二量体を形成します。ヘテロ二量体はPER遺伝子とTIM遺伝子の両方のレベルを制御する転写翻訳フィードバックループを作成します。このフィードバックループは、ショウジョウバエの概日時計の機能とタイミングの両方に不可欠であることが示されています。詳細については、Clockを参照してください。^[21]
• Per – per遺伝子はショウジョウバエのPERタンパク質をコードする時計遺伝子です。PERのタンパク質レベルと転写率はCT 16付近でピークを迎える強力な概日リズムを示します。PERはTIMとヘテロ二量体を形成して概日リズムを制御します。このヘテロ二量体は核に入り、perとtimの転写活性化因子として機能するCLOCK-CYCLEヘテロ二量体を阻害します。その結果、perとtimの転写因子が阻害され、それぞれのmRNAレベルとタンパク質レベルが低下します。^[23]詳細については、Clockを参照してください。
• タイムレス – tim 遺伝子は、ショウジョウバエの概日リズム調節に重要な TIM タンパク質をコードします。そのタンパク質レベルと転写率は、CT 16 付近でピークに達する概日振動を示しています。TIM は PER タンパク質に結合してヘテロ二量体を形成し、その転写翻訳フィードバック ループが概日リズムの周期と位相を制御します。詳細については、「周期と時計」を参照してください。^[8]

• Frq – Frq遺伝子は周波数遺伝子としても知られ、Neurosporaの概日時計内の振動ループの中心的要素をコードしています。振動子のフィードバックループでは、frqは2種類のFRQタンパク質をコードする転写産物を生み出します。どちらの形態も、生物全体の強力なリズムに必要です。frq転写産物の量のリズミカルな変化は同期活動に不可欠であり、frqレベルの急激な変化は時計をリセットします。^[18]

• Kai遺伝子 – Synechococcus elongatusに見られるこれらの遺伝子は、細菌の概日リズムの代表的な例であるシアノバクテリアの時計の必須構成要素です。Kaiタンパク質はゲノム全体の遺伝子発現を制御します。KaiCのリン酸化と脱リン酸化の振動は、概日時計のペースメーカーとして機能します。^[24]

• CCA1 – CCA1遺伝子は、概日時計関連遺伝子1としても知られ、植物細胞振動のリズムを維持する上で特に重要な遺伝子です。過剰発現は、時計制御遺伝子（CCG）のリズム発現の喪失、光周期制御の喪失、およびLHY発現のリズムの喪失をもたらします。詳細については、以下のLHY遺伝子を参照してください。^[18]
• LHY – LHY遺伝子は、後期伸長胚軸遺伝子としても知られ、CCA1と相互に制御する負のフィードバックループの構成要素をコードする植物に見られる遺伝子であり、どちらかの過剰発現は両方の発現を弱める結果となる。この負のフィードバックループは、昼間のタンパク質複合体を形成する複数の出力のリズムに影響を及ぼします。^[18]
• Toc1 遺伝子– Toc1 は、CAB 発現タイミング 1 遺伝子とも呼ばれ、植物に見られる振動遺伝子で、CAB の発現を制御することが知られています。転写因子の抑制を通じて概日リズムの周期に影響を与えることが示されています。これは、CAB 発現の周期が短縮された植物の toc1 の変異を通じて発見されました。

• 時間生物学