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家族性睡眠特性とは、睡眠パターンにおける遺伝的な変異であり、異常な睡眠・覚醒時間や異常な睡眠時間をもたらす。
概日リズムは、約24時間周期で変動する生理学的および生物学的変化の協調的なものです。ヒトにおけるこれらのリズムの乱れは、この周期中の睡眠の持続時間、開始時間、および/または質に影響を与え、家族性睡眠特性を引き起こす可能性があります。これらの特性は、必ずしも個人に苦痛を与えるわけではないため、必ずしも症候群ではありません。家族性睡眠特性は、障害ではなく、個人の睡眠・覚醒時間の生物学的傾向の変動であり、影響を受けた個人が生活への支障を訴える場合にのみ症候群とみなされ、その場合は睡眠タイミングと概日リズムに影響を与える概日リズム睡眠障害（CRSD）のカテゴリーに分類される可能性があります。これらの概日障害には、睡眠相前進障害（ASPD）と睡眠相後退障害（DSPD）が含まれます。家族性睡眠特性は、遺伝性があり、幅広いメンデル遺伝子が関与しているため、CRSDよりも特異性が高いと言えます。証拠によれば、遺伝子は人間を含む哺乳類の睡眠スケジュールに大きな影響を与え、睡眠の質と時間の変動の3分の1を占めている。[ 1 ]人間の一卵性双生児を対象とした研究では、遺伝的要因が「正常な」睡眠パターンにも影響を与えることが示されており、これは、表現型の睡眠特性の変化が診断されていない個人の睡眠パターンを意味する。[ 1 ]
睡眠のタイミングは概日時計によって制御され、概日時計は環境刺激（通常は明暗サイクル）に同調し、転写-翻訳フィードバックループ（TTFL）によって調節されます。ヒトでは、この分子生物学的時計に関与する遺伝子が複数あり、これらの遺伝子に変異が生じると、家族性睡眠相前進症（FASP）、家族性睡眠相後退症（FDSP）、家族性自然睡眠時間短縮症（FNSS）などの睡眠障害を引き起こす可能性があります。TTFLに関与するメンデル遺伝子のいくつかの変異は、PER2、PER3、CRY2、CRY1など、これらの睡眠特性の原因として特定されています。[ 2 ] [ 3 ] TTFLで中心的な役割を果たすことは知られていないが、FNSSに関与する他のメンデル遺伝子には、 DEC2とADRB1があります。[ 4 ] [ 5 ]
家族性睡眠特性によっては、概日リズムによって生じる睡眠・覚醒行動の時間を記述する個人のクロノタイプに変化が生じる可能性があります。クロノタイプは、性別や年齢など複数の要因によって変化する可能性があります。FASP の人は、午後 10 時から午前 7 時まで続く通常の睡眠期間と比較して、クロノタイプが早く、FDSP の人は、クロノタイプが遅くなります。 [ 6 ]睡眠相前進または睡眠相後退があり、かつ少なくとも 1 人の第 1 親族にその特性がある場合、FASP または FDSP の基準を満たす可能性があります。研究者らは、午後 8 時 30 分頃に睡眠を開始し、午前 5 時 30 分に睡眠を終了する人を含めて、FASP の人における有病率を 0.33 ～ 0.5% と調査しました。睡眠開始と睡眠終了が遅れている人を含む FDSP の人における有病率は不明であり、場所、定義、年齢によって異なる可能性があります。[ 6 ]
家族性睡眠特性の研究は、人間のさまざまな行動表現型に寄与する可能性のあるさまざまな環境影響（毎日のアラームの同調、夜間の人工光、カフェインや刺激物の摂取など）のために困難でした。これらの潜在的な困難にもかかわらず、 Louis Ptáčekと同僚は 1990 年代に人間の家族性概日リズム変異の証拠を発見しました。この変異はメラトニンと体温リズムの周期の短縮と前進をもたらし、1999 年の出版物で最初に睡眠相前進症候群 (ASPS) と名付けられました。[ 7 ] ASPS の人は、睡眠と覚醒の開始が早く、つまり、対照群と比較して就寝と起床が早くなります。この表現型の最初の参加者は、家族に同様の睡眠パターンがあることを研究者に伝えました。構造化面接と家系図分析から、これらの個人の一部も ASPS を持っていることが特定され、この表現型が遺伝的である可能性があり、家族性睡眠相前進症候群 (FASP) につながる可能性があるという証拠が得られました。 1999年のこの論文では、研究者らはこの形質が浸透率の高い常染色体優性遺伝形式をとることも結論づけることができた。[ 7 ]これは、FASPに関与する遺伝子が非性染色体を介して伝達され、 遺伝子が発現するには相同染色体間で遺伝子のコピーが1つあればよいことを意味する。1999年のこの最初のFASP論文以来、フィリス・ジーやジョセフ・タカハシを含む他の概日生物学者がさらなる遺伝子解析を行ってきた。彼らは2001年に、表現型的に特徴づけられた睡眠相前進症候群の症例を示すデータを提示した論文を発表し、この形質が遺伝性である可能性を示すさらなる証拠を提供した。[ 8 ]これらの研究以来、Csnk1d、PER2、PER3、およびCRY2はすべて遺伝性FASPにおいて重要であることが特定されている。[ 2 ] [ 9 ]
もう一つの睡眠特性である睡眠相後退症候群（DSPS）は、 1981年にエリオット・ワイツマンとその同僚によって初めて特定されました。DSPSの人は、通常、対照群と比較して寝つきが遅く、起床も遅くなります。多くの場合、午前2時から6時の間に寝つきが悪くなりますが、その後は正常な睡眠時間になります。しかし、DSPSに遺伝的要素があるとは、 2001年にカリフォルニア大学サンディエゴ校の研究者がDSPSの家族家系を発見し、この家族性睡眠相後退症候群（FDSP）を遺伝性睡眠特性のリストに追加するまで想定されていませんでした。[ 10 ] [ 11 ]約20年後の2017年、ニューヨークのマイケル・ヤングとその同僚は、睡眠相後退症候群に遺伝的要素があることをさらに裏付ける研究結果を発表し、FDSPを引き起こしました。これらの科学者たちは、 ClockとBmal1を抑制するTTFLの構成要素であるCRY1の変異が、概日周期を延長する機能獲得型変異をもたらすことを報告した。 [ 3 ]
これらの発見に加えて、家族性自然睡眠時間短縮症（FNSS）は、過去数年間に研究されてきたもう1つの遺伝性睡眠特性です。2009年、Ying-Hui FuとPtáčekは、DEC2遺伝子の変異を特定することで最初の睡眠時間短縮遺伝子を発見しました。この変異により、1晩の平均睡眠時間が8.06時間ではなく6.25時間となり、FNSSの特徴となっています。[ 12 ]これは、この睡眠特性に関する最初の遺伝学的発見であり、家族性睡眠特性研究の範囲を広げました。2019年、PtáčekとFuは、FNSSの遺伝的側面に関するさらなる研究を発表し、背側橋のADRB1+ニューロンの活動を増加させるADRB1遺伝子の変異を特定しました。[ 4 ] [ 13 ]
これまでの研究のほとんどはFASP、FDSP、FNSSに関するものでしたが、最近の研究では自閉症スペクトラム障害（ASD）とアルツハイマー病（AD）における遺伝性睡眠変動の役割が検討され始めています。[ 2 ]神経発達障害であるASDには遺伝的要因の証拠があり、罹患者は不眠症の有病率が高いと報告しています。Fu、Ptáčekらは、睡眠特性と睡眠障害がASDにおける非定型的な神経発達を悪化させる可能性があるかどうかを検討するのは興味深いかもしれないと仮説を立てています。[ 2 ]さらに、神経変性疾患であるADに関する最近の研究では、睡眠障害が疾患の一因となる可能性が示唆されています。ADの特徴的な要因は、プラーク。これらのプラークは通常、人が最初に目覚めたときには脳の間質空間の低いレベルにあり、その後、覚醒時間中にそのレベルが上昇します。睡眠障害は、レベルは、疾患の進行において重要です。[ 2 ] ASDとADの両方は、睡眠特性の遺伝性が、従来概日リズムとは考えられていない障害や疾患にも関与している可能性があることを示していますが、この分野ではさらなる研究が必要です。[ 2 ]
多くの睡眠特性における遺伝の機能は十分に解明されておらず、ヒトゲノムに関する継続的な研究の重要性が強調されている。
家族性睡眠相前進症候群（FASP）は、体内時計が周囲の環境に同調しているにもかかわらず、本人は同調していないように見える状態です。[ 8 ]この特徴は通常、中年期に発症し、高齢者に多く見られます。罹患者は通常、約22時間の自由走行周期を持ち、24時間に近い自由走行周期を持つ平均的な人よりも短くなっています。これはまた、体温やメラトニンなどの特定の生理学的指標が、平均的な人と比較して、日中の早い時間帯に高いレベルになることを意味します。[ 8 ]
FASPは、通常、極端に早い睡眠時間と起床時間が特徴です。さらに、個人の体内時計からずれたスケジュールに従うことを強いられると、日中の過度の眠気を経験することがあります。[ 8 ] FASPの人は、平均的な人と比較して、通常4～6時間位相が進んでいます。[ 6 ]
FASPは従来、夕方の光療法、または行動療法として時間療法で治療されてきました。FASP患者は、22時間周期のため、同調状態を維持するために通常1日2時間の遅延が必要です。薬物療法は、日中の薬物誘発性眠気に関連するリスクがあるため、通常は避けられます。[ 14 ]
FASPは染色体2qにマッピングされています。FASPの発現に影響を与えることが知られている遺伝子は、CRY2、PER2、PER3、CK1∂です。[ 8 ] TIMELESS（hTIM）もFASPの原因となることが示されています。[ 15 ]これらの変異は、形質の表現型と遺伝性に重要です。[ 9 ]この形質は常染色体優性遺伝の形式で遺伝します。[ 7 ]
家族性睡眠相後退症候群（FDSP）は、個人の概日時計が周囲の環境に同調しているにもかかわらず、本人は同調していないように見える状態です。この特徴は通常、思春期に現れます。[ 16 ]影響を受けた個人の自由走行期間は平均の24時間よりも長く、体温やメラトニンなどの特定の生理学的指標が、平均的な人に比べて日中の後半に高いレベルになることを意味します。
FDSPは、通常、極端に遅い就寝時間と起床時間を特徴とし、個人の体内時計からずれたスケジュールに従うことを強いられた場合は、日中の眠気を伴うこともあります。FDSPの人は、うつ病、注意欠陥多動性障害（ADHD）、肥満、強迫性障害（OCD）などの併存疾患を抱えている可能性があります。[ 17 ]
治療は通常、薬物療法ではなく、光療法が一般的な介入方法です。位相遅延時間療法も時折使用されます。夜間にメラトニンを服用しても個人の概日リズムは変化しませんが、一時的な解決策として作用する可能性があります。[ 18 ]
FDSPは遺伝性であり、 PER3遺伝子とCRY1遺伝子の変異と関連しており、その結果、睡眠遅延表現型が生じる。[ 3 ]
致死性家族性不眠症（FFI）は、睡眠障害、言語障害、協調運動障害、そして最終的には認知症を引き起こす疾患です。罹患者のほとんどは数年以内に死亡し、この疾患には治療法がありません。この疾患は18歳から60歳までのどの年齢でも発症する可能性がありますが、罹患者の平均年齢は50歳です。[ 19 ]
この疾患は4段階の進行があり、不眠症から始まり、幻覚、睡眠障害、急激な体重減少、そして最終的には認知症を経て死に至ります。症状が現れてからの余命は6～36ヶ月です。 [ 19 ]
この疾患の予後から、治療は多くの場合、最小限で緩和的な性質のものとなる。睡眠薬やその他の従来の治療法は、FFIの治療に有益ではないことがわかっている。[ 20 ]
この疾患は、 PRNP遺伝子の変異によってプリオンが生成されることによって引き起こされます。[ 21 ]これらのプリオンは神経変性を引き起こし、FFIにつながります。この変異は自然発生的に起こる場合もあれば、常染色体優性遺伝の形で受け継がれる場合もあります。[ 21 ]
家族性自然睡眠不足 (FNSS) は、習慣性睡眠不足の明確なカテゴリーです。この特性を持つ人は通常 1 日あたり 4 ～ 6.5 時間睡眠をとりますが、日中の眠気はなく、週末に睡眠不足を補う必要もありません。睡眠不足の後、これらの人は FNSS でない人よりも睡眠不足が少なくなります。さらに、影響を受けた人は行動意欲が高く、その結果、多くの人が高ストレスの仕事に就いており、ストレスに対処する能力が高い可能性があります。FNSS の人は、不眠症と間違われることがよくあります。[ 6 ] FNSS の有病率は現在不明ですが、 DEC2およびADRB1、NPSR1、およびGRM1遺伝子の変異がFNSS と関連付けられています。[ 6 ] [ 22 ] [ 23 ]
FNSSは、この睡眠特性を持つ人が睡眠不足の症状を示さないという点で独特です。彼らは活動的で正常に機能することができます。[ 6 ]
FNSSは、一部の人にとっては有害というよりむしろ有益であると見なされる可能性がある。そのため、FNSSはほとんどの罹患者に悪影響を与えないため、その治療選択肢は十分に研究または文書化されていない。[ 6 ]
2009年、Ying-Hui Fuらは、DEC2の遺伝子変異が睡眠時間の短縮表現型を引き起こすことを報告した。[ 6 ]この変異では、通常384位に存在するプロリン残基がアルギニン残基に置換されている。[ 25 ]研究対象となった家族では、DEC2変異を持つ人は睡眠時間が短かった。研究者らは、ショウジョウバエとマウスでこの遺伝子を変異させた場合にも同じ表現型が見られた。[ 6 ]興味深いことに、変異マウスでは自由行動期間に変化が見られなかった。[ 25 ] DEC2は転写抑制因子として機能し、覚醒状態を促進するヒポクレチンの発現を増加させる。 [ 6 ] DEC2は、タンパク質間相互作用またはEボックス転写要素の競合により、PERのCLOCK / BMAL1活性化を阻害する。[ 25 ]新規DEC2変異を持つ二卵性双生児を用いた別の研究では、片方の双生児の睡眠時間が短いことが示された。これらの結果は、DEC2が転写抑制の弱化を介して睡眠時間に影響を与えることができることを示している。[ 6 ]
FNSSに関与するもう1つの重要な遺伝子はADRB1です。マウスのADRB1ニューロンは活動的で覚醒しており、背側橋に存在します。追加の家族研究により、ADRB1の変異は睡眠減少表現型を示しています。[ 6 ]
Lijuan Xingらが最近行った研究では、NPSR1がFNSSと関連付けられました。この研究では、研究者らはNPSR1遺伝子に変異を持つ家族を特定し、それが睡眠不足の表現型を引き起こしていることが分かりました。NPSR1は、覚醒と睡眠行動に関与するGタンパク質共役受容体です。このNPSR1変異はマウスで再現され、研究者らは同じ睡眠不足の表現型が存在することを発見しました。[ 22 ]
Guangsen Shi 氏らが行った別の研究では、GRM1 がFNSS と関連付けられました。この研究では、研究者らは 2 つの異なる FNSS 家系で 2 つの GRM1 変異を特定しました。彼らはマウス モデルでこれらの同じ変異を再現し、マウスの睡眠時間が短くなることを発見しました。[ 23 ]同様に、2025 年に Hongmin Chen 氏らは、Guangsen Shi 氏や前の研究の他のメンバーを含む同僚とともに、自然短睡眠特性に関連する塩誘導キナーゼ 3 (hSIK3-N783Y)の変異を特定し、相同変異を持つマウス モデルでは睡眠時間が短縮されることを示しました。[ 26 ]
これらの人々がどのようにして高い睡眠圧や行動意欲に耐えることができるのかを理解することは、長時間覚醒を必要とする仕事に就いている多くの人々にとって有益であることが証明されるだろう。[ 6 ]
家族性自然長時間睡眠（FNLS）は存在する可能性が高いが、FNLSを引き起こす遺伝子変異は発見されていない。FNLSの人は、十分に休息したと感じるためには1日に8時間以上の睡眠が必要であると考えられる。このグループの人々は、うつ病などの併存疾患のために発見されにくい可能性がある。この睡眠特性についてさらに詳しく知るためには、追加の研究が必要である。[ 6 ]
