CSRP3

CSRP3
利用可能な構造 ＰＤＢ オルソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 2O10、2O13
識別子
エイリアス	CSRP3、CLP、CMD1M、CMH12、CRP3、LMO4、MLP、システインおよびグリシンリッチタンパク質3
外部ID	オミム：600824; MGI : 1330824;ホモロジーン: 20742;ジーンカード：CSRP3; OMA :CSRP3 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体11（ヒト）[1] バンド 11p15.1 始める 19,182,030 bp [1] 終わり 19,210,571 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 染色体7（マウス）[2] バンド 7|7 B4 始める 48,480,146 bp [2] 終わり 48,497,781 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 腹直筋の骨格筋組織 右心室 左心室の心筋 心の頂点 上腕二頭筋 上腕二頭筋の骨格筋組織 胸郭横隔膜 臀筋 右心房の心筋組織 右耳介 トップの表現 房室弁 心内膜クッション 心室中隔 右心室 心筋 心室の心筋 足首 アトリウム 食道 ヒラメ筋 参照表現データの詳細 バイオGPS 参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー 分子機能 アクチニン結合 金属イオン結合 テレソニン結合 タンパク質結合 筋肉の構造的構成要素 アクチン結合 同一のタンパク質結合 細胞成分 細胞質 Z ディスクドカック 細胞骨格 核 筋節 生物学的プロセス タンパク質の細胞小器官への局在 細胞分化 筋芽細胞分化の負の調節 心筋の収縮 心筋組織の発達 心臓の収縮力の調節 心筋肥大 筋肉器官の発達 細胞カルシウムイオン恒常性 アクチンフィラメント切断の正の調節 筋肉の伸張の検出 心臓筋原線維集合体 多細胞生物の発達 筋芽細胞分化の正の制御 アクチンフィラメント切断の負の調節 骨格筋組織の発達 RNAポリメラーゼIIによる転写の正の制御 転写、DNAテンプレート 転写の調節、DNAテンプレート 炎症反応 心臓の発達 インスリン受容体シグナル伝達経路 T管組織 グルコース恒常性 プロテインキナーゼCシグナル伝達 タンパク質の細胞膜への局在の制御 アクチン細胞骨格組織 筋節組織 筋肉組織の発達 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 8048 13009 アンサンブル ENSG00000129170 ENSMUSG00000030470 ユニプロット P50461 P50462 RefSeq (mRNA) NM_003476 NM_001369404 NM_001198841 NM_013808 RefSeq (タンパク質) NP_003467 NP_001185770 NP_038836 場所 (UCSC) 11章: 19.18 – 19.21 Mb 7 章: 48.48 – 48.5 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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システイン・グリシンリッチタンパク質3は心臓LIMタンパク質（CLP）または筋肉LIMタンパク質（MLP）としても知られ、ヒトではCSRP3遺伝子によってコードされるタンパク質です。^[5]

CSRP3は194アミノ酸からなる小さなタンパク質で、骨格筋と心筋に特異的に発現しています。^{[6] [7]げっ歯類では、CSRP3は}ニューロンでも発現していることがわかっています。^[8]

CSRP3遺伝子は1994年にラットで発見されました。^{[5]ヒトでは}染色体11p15.1にマッピングされ、^{[9] [10] 6つの}エクソンに分かれた20kbのゲノム領域にまたがっています。完全長転写産物は0.8kbです。^{[9] [11]一方、エクソン3と4の}選択的スプライシングに起因するスプライスバリアントが最近特定され、MLP-bと命名されました。^[12]

MLPには2つのLIMドメイン（LIM1とLIM2）が含まれており、それぞれがグリシンに富む領域に囲まれており、2つのドメインは50以上の残基で分離されています。^{[13] LIMドメインは、}タンパク質間相互作用において優れた能力を発揮します。 [ ^14]さらに、MLPはアミノ酸位置64-69に核局在シグナルを運びます。 [ ^15] MLPは、位置69のリジン残基（K69）で、それぞれアセチルトランスフェラーゼ（PCAF）とヒストン脱アセチル化酵素4（HDAC4）によってアセチル化/脱アセチル化されます。^[16]心筋細胞では、MLPはオリゴマー化する能力があり、二量体、三量体、四量体を形成し、その相互作用、局在、機能に影響を与えます。^[17]

MLP は、さまざまな細胞内局在と多様な機能特性を示す、ますます多くのタンパク質に結合することが確認されています。特に、MLP は次のようなタンパク質と相互作用します。

1. Z線には、テレソニン（Tキャップ）、αアクチニン（ACTN）、コフィリン-2（CFL2）、カルシニューリン、HDAC4、MLP-b、およびMLP自体が含まれます。^{[11] [12] [16] [18] [19] [20] [21]}
2. コスタメレスではジキシン、インテグリン結合キナーゼ（ILK）、β1スペクトリンに結合する。^{[18] [22] [23]}
3. 介在板ではネブリン関連アンカータンパク質（NRAP ）と会合する。^[24]
4. 核内で転写因子MyoD、ミオジェニン、MRF4に結合する。^[25]

MLPはMラインと細胞膜に局在することも観察されているが、この細胞内分布を媒介するタンパク質の会合は現在のところ不明である。^{[17] [26] MLPの多様な局在パターンと結合パートナーは、横紋筋細胞の細胞}骨格と核の 両方に関連する多くの役割を示唆している。 ^[27]これら2つの細胞区画のそれぞれにおけるMLPの役割は動的であるように思われ、研究では、時間の経過とさまざまな条件下での核局在シグナルによって駆動される核質シャトルが実証されている。^[27]

核において、MLPは筋形成の正の調節因子として働き、筋原性分化を促進する。^[5] MLPの過剰発現は筋管分化を促進し、この効果はMLPがMyoD、ミオジェニン、MRF4などの筋肉特異的転写因子と直接関連し、その結果として基本的な筋肉特異的遺伝子の転写を制御することに起因する。^{[5] [12] [25]} 細胞質において、MLPは重要な足場タンパク質であり、サルコメアZ線、コスタメア、およびミクロフィラメントにおける様々な細胞骨格高分子複合体に関与している。^{[11] [12] [16] [18] [19] [20] [21]} Z線では、MLPはさまざまなZ線成分と相互作用し^{[11] [12] [16 ] [18 ] [ 19] [ 20] [21] [28] [29] 、サルコメアや}アクチンベースの細胞骨格に沿った高分子複合体の組み立てを促進する足場タンパク質として機能します^{[11] [22] [24] [30] [31]}さらに、Z線はストレッチセンサーとして機能するため、^{[32] [33] [34] [35]} MLPは機械シグナル伝達プロセスに関与していると考えられています。実際、 MLPトランスジェニックマウスまたはノックアウトマウスの心筋細胞は、受動的なストレッチセンシングの選択的喪失により、欠陥のある内因性ストレッチ応答を示します。^{[11] [26]力伝達に関与する別の領域である}コスタメア では、MLPはβ1スペクトリンおよびジキシンとの相互作用を通じて機械感覚に寄与していると考えられている。しかし、コスタメアにおけるMLPの正確な役割はまだ十分に調査されていない。

マイクロフィラメントでは、MLPはコフィリン-2（CFL2 ）との相互作用を通じてアクチンリモデリング（またはアクチンダイナミクス）に関与しています。MLPがCFL2に結合すると、CFL2依存性のF-アクチン脱重合が促進されます。^{[19]最近の研究では、MLPが直接結合して}アクチンフィラメントを安定化させ、束状に架橋することで、アクチン細胞骨格のダイナミクスに直接作用できることが実証されています。^[36]

さらに、MLPは間接的にカルシウム恒常性とエネルギー代謝に関連しています。具体的には、MLPのアセチル化は筋原線維のカルシウム感受性を高め、収縮性を調節します。^{[16]一方、MLPが欠乏すると、}カルシウムシグナル伝達（細胞内カルシウム処理）が変化し、興奮収縮連関に欠陥が生じます。^{[37] [38] [39]さらに、MLPの欠乏は}ミトコンドリアの局所的喪失とエネルギー不足につながります。 ^[40]

げっ歯類では、MLPは出生後の発達中に網膜のアマクリン細胞で一時的に発現します。^[41]成体の神経系では軸索損傷時に発現し、^[42]再生過程で重要な役割を果たし、アクチン架橋剤として機能して糸状仮足の形成を促進し、成長円錐の運動性を高めます。^[8]

MLPは横紋筋疾患と直接関連している。^[43] CSRP3遺伝子の変異は、拡張型心筋症（DCM）[例：G72RおよびK69R]、および肥大型心筋症（HCM）[例：L44P、S46R、S54R/E55G、C58G、R64C、Y66C、Q91L、K42/fs165]の患者で検出されているが、最も頻繁なMLP変異であるW4Rは、これら両方の患者集団で見つかっている。^{[11] [15] [26] [44] [45] [46] [47]}これらの変異タンパク質のいくつかについて生化学的および機能的研究が行われ、異常な局在および相互作用パターンが明らかになり、分子および細胞機能の障害につながることが明らかになっている。例えば、W4R変異はMLP/Tキャップ相互作用を破壊し、Tキャップの誤った局在、Z線の不安定性、および重度のサルコメア構造欠陥につながります。^{[11] C58G変異は、}ユビキチン依存性プロテアソーム分解の促進によりタンパク質の安定性を低下させます^[44]。一方、MLPの予測される核局在シグナル内にあるK69L変異は、MLP/α-アクチニン相互作用を破壊し、変異タンパク質の細胞内分布を変化させ、主に核周囲に局在します。^[47] MLPのタンパク質発現レベルの変化、そのオリゴマー化またはスプライシングは、ヒトの心臓および骨格筋疾患でも報告されている。ヒトの心不全では、MLPタンパク質レベルとオリゴマー化の両方が低下している。^{[17] [20]}一方、MLPレベルは、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、ネマリンミオパチー、肢帯型筋ジストロフィー2B型など、さまざまな骨格筋疾患で大幅に変化している。[48] [49] [50] さらに、肢帯型筋ジストロフィー2A型、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、皮膚^{筋炎の患者}では、 MLP - bタンパク質発現レベルの大幅な変化、およびMLP:MLP-b比の調節異常が検出されている。^[12]

動物モデルは、横紋筋におけるMLPの機能についての知見を提供している。マウスにおけるMlpの除去（MLP-/-）は全ての横紋筋に影響を及ぼし、心臓表現型はより重篤であり、心臓圧と容積の変化、異常な収縮性、肥大を伴う拡張型心筋症の発症、進行性心不全を引き起こす。^{[31] [37] [51]}組織学的レベルでは、複数のレベルで心筋細胞の細胞構造の劇的な破壊と顕著な線維化が見られる。^{[24] [31] [39] [52]}その他の細胞変化には、細胞内カルシウム処理の変化、ミトコンドリアの局所的喪失、エネルギー欠乏が含まれる。^{[37] [38] [39]} MLP-/-マウスとホスホランバン（PLN）-/-、またはβ2アドレナリン受容体（β2-AR）-/-、またはアンジオテンシンIIタイプ1a受容体（AT1a）-/-、またはβアドレナリン受容体キナーゼ1阻害剤（bARK1）-/-マウスを交配し、カルシニューリンを過剰発現させたところ、一連の部分的にしか解明されていない分子メカニズムによって心臓機能が回復した。^{[53] [54] [55] [56] [57]}逆に、MLP-/-マウスとβ1アドレナリン受容体（β1-AR）-/-マウスを交配すると致死的であり、MLP-/-マウスとカルシニューリン-/-マウスを交配すると線維症と心筋症が増強した。^{[53] [54]}ヒトMLP-W4R変異を有する遺伝子ノックインマウスモデルはHCMと心不全を発症し、心臓組織の超微細構造解析では心筋の乱れと著しい線維化、MLPの核局在の増加とそれに伴う筋節Z線分布の減少が明らかになった。^[26] MLPの核質間シャトルの変化はオリゴマー化状態の変化によって調節される可能性があり、変異とは無関係に肥大と心不全に関係していることも示されている。^{[17] [27]}ショウジョウバエ の研究では、MLPのショウジョウバエホモログであるMlp84Bの遺伝子欠損が蛹の致死と筋機能障害に関連することが明らかになった。^[28] Mlp84B欠損飛翔筋の機械的研究は、Mlp84Bの喪失が筋の硬直と出力生成の低下につながることを示している。^[58] Mlp84Bの心臓特異的な除去は寿命の短縮、拡張機能の障害、心臓リズムの乱れを引き起こした。^[59] 全体として、これらの動物モデルは、横紋筋の生理学および病態生理学における MLP の機能的重要性に関する重要な証拠を提供しました。

• 家族性肥大型心筋症の概要に関する GeneReviews/NIH/NCBI/UW エントリ
• UCSC ゲノム ブラウザのヒト CSRP3 ゲノムの位置と CSRP3 遺伝子の詳細ページ。
• UCSC ゲノム ブラウザのヒト LMO4 ゲノムの位置と LMO4 遺伝子の詳細ページ。
• PDBe-KBのUniProt : P50461 (システインおよびグリシンに富むタンパク質 3)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。