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| LIMドメイン | |||||||||||
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 ピンチタンパク質の4番目のLIMドメインの構造。亜鉛原子は灰色で示されている。 | |||||||||||
| 識別子 | |||||||||||
| シンボル | リム | ||||||||||
| パム | PF00412 | ||||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||||
| プロサイト | PDOC50178 | ||||||||||
| SCOP2 | 1ctl / スコープ / SUPFAM | ||||||||||
| 医療機器 | cd08368 | ||||||||||
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LIMドメインは、2つのアミノ酸残基の疎水性リンカーで区切られた2つの連続したジンクフィンガーで構成されるタンパク質 構造ドメインです。[1]ドメイン名は、それが最初に同定された3つの遺伝子（LIN-11、Isl-1、およびMEC-3）の頭字語です。[2] LIMは、構造的および機能的に多様な多くのパートナーとの結合に関与するタンパク質相互作用ドメインです。[1] LIMドメインは、植物、菌類、アメーバ、および動物の最新の共通祖先より前に真核生物に出現しました。 [3]動物細胞では、LIMドメインを含むタンパク質は、遺伝子発現を調節できる細胞核と、ストレスファイバー、接着斑、接着結合などの細胞同士や周囲のマトリックスの接続に関与するアクチン細胞骨格構造に関連する細胞質の間を頻繁に往復します。[1]
発見
LIMドメインは、以下の機能を持つ3つのホメオボックスタンパク質で最初に発見されたことにちなんで名付けられました。 [4] [2]
- Lin-11 – 外陰部芽球細胞の非対称分裂
- Isl-1 – 神経上皮細胞の運動ニューロンの発達
- Mec-3 – 触覚受容ニューロンの分化[2]
順序と構造
ヒトには、異なる LIM ドメインを含むタンパク質をコードする 73 個の遺伝子が含まれていることが報告されています。これらの LIM ドメインは、安定したタンパク質コアと三次フォールドの形成を促進する亜鉛結合に関与する特定の重要な残基を除いて、異なるアミノ酸配列を持っています。異なる LIM ドメイン間の配列の多様性は、保存された安定したコアの上に多様なパートナーのための新しい結合部位が進化したためである可能性があります。さらに、LIM ドメインタンパク質は機能的に多様です。特に動物の初期の進化の過程で、LIM ドメインはさまざまな他のドメインタイプと組み換えられ、新しい機能を持つこれらの多様なタンパク質が作成されました。[5] [3]
LIM ドメインの配列シグネチャは次のとおりです。
[C]-[X] 2–4 -[C]-[X] 13–19 -[W]-[H]-[X] 2–4 -[C]-[F]-[LVI]-[C]-[X] 2–4 -[C]-[X] 13–20 -C-[X] 2–4 -[C]
LIM ドメインは、 TES 、LMO4などのタンパク質に見られるように、複数存在することが多く、 LIM キナーゼなどのように、他のドメインに結合して結合機能や標的機能を付与することもできます。
役割
LIMドメインを含むタンパク質は、細胞骨格の構成、器官の発達、植物細胞の発達の調節、細胞系統の規定、および遺伝子転写の調節において役割を果たすことが示されている。[6] LIMタンパク質はまた、心臓や筋肉のさまざまな状態、腫瘍形成、神経疾患、およびその他の疾患にも関与している。[6] LIMドメインは、さまざまな細胞プロセスでさまざまなタンパク質間相互作用を媒介する。しかし、LIMタンパク質の大部分は、機械的負荷を受けているアクチン細胞骨格構造にリクルートされる。LIMによる直接的な力活性化F-アクチン結合は、LIMドメインタンパク質をストレスのかかった細胞骨格ネットワークにリクルートし[7]、細胞骨格の張力が機械的恒常性、[8]核局在、[9]遺伝子発現、およびその他の細胞生理学を制御する機械感知メカニズムの例である。
分類
LIM遺伝子スーパークラスは、ABLIM、CRP、ENIGMA、EPLIN、LASP、LHX、LMO、LIMK、LMO7、MICAL、PXN、PINCH、TES、ZYXの14のクラスに分類されています。これらのクラスのうち6つ（ABLIM、MICAL、ENIGMA、ZYX、LHX、LM07）は動物の幹系統に由来し、この拡大は動物の多細胞性の起源に大きく貢献したと考えられています。[3]
動物の系統とは別に、植物のLIM遺伝子のクラス全体があり、WLIM1、WLIM2、PLIM1、PLIM2、FLIM（XLIM）の4つの異なるクラスに分類されています。[10]これらは、αLIM1、βLIM1、γLIM2、δLIM2の4つの異なるサブファミリーに分類されます。[10] αLIM1サブクレードには、PLIM1、WLIM1、FLIM（XLIM）が含まれます。[10] βLIM1は新しいサブファミリーであるため、現在区別できるサブクレードはありません。[10] γLIM2サブクレードには、WLIM2とPLIM2が含まれます。[10]最後のサブファミリーδLIM2には、WLIM2とPLIM2が含まれます。[10]
LIM ドメインはさまざまな細菌系統にも見られ、通常はメタロペプチダーゼドメインと融合しています。一部のバージョンでは、N 末端に不活性 P ループ NTPase と単一の膜貫通ヘリックスが融合しています。これらのドメイン融合は、原核生物の LIM ドメインが細胞膜でのタンパク質処理を制御している可能性が高いことを示唆しています。ドメイン構造の構文は、原核生物のB ボックスジンクフィンガーおよびAN1 ジンクフィンガードメインのものと驚くほど類似しています。[11]
LIMドメインを含むタンパク質は、細胞内で接着結合、細胞構造、細胞極性の指定、核-細胞質シャトル、タンパク質輸送など、多くの特定の機能を果たします。[4]これらのドメインは、真核生物、植物、動物、真菌、菌類に見られます。[6]これはA、B、C、Dに分類されました。 [6]これらの分類はさらに3つのグループに分類されます。
グループ1
このグループにはLIMドメインクラスAとBが含まれます。 [6]これらは通常、キナーゼなどの他の機能ドメインと融合されます。[6]これらのドメインのサブクラスは、LIMホメオドメイン転写因子、LMOタンパク質、およびLIMキナーゼです。[6]
LIMホメオドメイン転写因子
これらは主に神経系の発達、転写の活性化、発達中の細胞運命の指定に焦点を当てた多機能性を持っています。[4] [6]神経系は神経伝達物質の生合成経路の分化にLIMドメインタイプに依存しています。[4]
LMOタンパク質
これらのタンパク質は、複数の細胞型の全体的な発達、腫瘍形成、転写制御に焦点を当てています。[4] T細胞白血病患者では、LMO 1とLMO 2の発現により腫瘍形成が起こることが判明しました。[4] [6]
LIMキナーゼ
これらのタンパク質の目的は、細胞骨格の確立と制御です。[6]これらのキナーゼによる細胞骨格の制御は、コフィリンのリン酸化を介して行われ、アクチンフィラメントの蓄積を可能にします。[6]特に、これらは細胞の運動性と形態形成の調節に関与していることがわかっています。[4]
グループ2
このグループには、典型的には細胞質に局在するLIMドメインクラスCが含まれます。[4] [6]これらのドメインは、タンパク質ごとに2つのコピーで内部的に複製されています。[6]また、クラスAやクラスBよりも互いに類似しています。[6]
システインを多く含むタンパク質
システインを多く含むタンパク質は3種類あります。[6] これらのタンパク質の目的は、筋形成と筋肉構造における役割です。[6]ただし、構造的役割は複数の種類の細胞で果たされていることがわかりました。[6]各CRPタンパク質は、筋形成を通じて活性化されます。[6] CRP 3は筋芽細胞の発達に役割を果たし、CRP 1は線維芽細胞で活性化します。[6] CRP 1は、アクチンフィラメントと筋線維のZ線に関与する役割がさらにあります。[4]
グループ3
このグループには、通常細胞質に局在するクラスDのみが含まれます。[6] [4]これらのLIMタンパク質には1〜5個のドメインが含まれます。[6]これらのドメインには、追加の機能ドメインまたはモチーフが含まれる場合があります。[6]このグループは、zyxin、paxillin、PINCHの3つの異なるアダプタータンパク質に限定されています。[6]これらはそれぞれ、3、4、5の異なる数のLIMドメインを持っています。[6]これらは、異なるLIM媒介タンパク質間相互作用を通じて細胞の形状と拡散を制御する接着プラークに関連するアダプタータンパク質であると考えられています。[6]
タンパク質間相互作用
LIM-HD と LMO
これらのタンパク質は、LIM1 によって結合されるLIM ドメイン結合ファミリーの相互作用によって形成されます。[6] LIM -Ldb は相互作用して、LIM-HD の異なるヘテロ二量体を形成します。 [6]これは通常、LIM タンパク質と相互作用する LIM-LID 領域を形成します。[6] LIM-HD は、発達中の運動ニューロンの明確なアイデンティティを決定することが知られています。[6 ] LMO1、LMO2、Lhx1、Isl1、および Mec3 に結合することがわかっています。[6] LMO2 は核に局在することがわかっており、特に胎児肝臓における赤血球の発達に関与しています。[4] [2]
ジシン
このタンパク質は、シャトル輸送によって細胞質と核の間に局在する。[4]細胞接着部位と核の間の移動に重点を置いている。[4] LIMドメインのジンクフィンガーは独立して作用する。[6]ジキシンには、CRP、α-アクチニン、プロトオンコジーンVav、p130、Ena/VASPファミリータンパク質のメンバーなど、さまざまな結合パートナーがある。[6]ジキシンの既知の相互作用は、Ena/VASPとCRP1の間である。[6] LIM1はCRP1の認識を担うが、ジキシンへの結合にはLIM2と協力する。[6] Ena/VASPは、アクチン重合タンパク質として作用することが知られているプロフィリンに結合します。[6]ジキシン-VASP複合体は、細胞骨格構造のアクチン重合を開始する。[6] [2]
パキシリン
このタンパク質は、細胞質の接着斑部位に局在する。[4]これは脂肪酸および細胞骨格構造の発達の中心タンパク質として機能する。[6] [2]脂肪酸では、多くの結合パートナーの足場として機能する。[6] C末端のLIMドメインは、タンパク質チロシンホスファターゼ-PESTに結合します。[6] PTP-PESTはC末端のLIM 3および4に結合して脂肪酸を分解し、脂肪酸標的領域の調節につながります。[6]結合の程度はLIM 2および4に依存します。[6]これは、p130およびパキシリンの脱リン酸化によって発生します。[6]
エニグマ
このタンパク質は細胞質に局在し、シグナル伝達とタンパク質輸送に関与している。[4] [2]このタンパク質の構造には、C末端に3つのLIMドメインが含まれている。[6] LIMドメイン3でインスリン受容体内在化モチーフ（InsRF）に結合します。 [6] LIMドメイン2はRet受容体チロシンキナーゼに結合します。[6]
ピンチ
このタンパク質は細胞質と核に局在する。[4]特定の筋肉接着結合と触覚受容器ニューロンの機械感覚機能に影響を及ぼす。[4] LIMドメインのタンパク質配列は、非常に短いドメイン間ペプチドと大量の正電荷を持つC末端延長部で結合している。[6]このタンパク質は老化赤血球抗原にも存在し、複数の機能を有する。[6]インテグリン結合キナーゼのアンキリンリピートドメインに結合することができる。[6]また、PINCHのLIMドメイン4はNck2タンパク質に結合してアダプターとして機能することができる。[6]
参考文献
- ^ abc Kadrmas JL 、Beckerle MC (2004 年 11 月)。「LIM ドメイン: 細胞骨格から核へ」。Nature Reviews。分子細胞生物学。5 (11): 920–31。doi :10.1038/nrm1499。PMID 15520811。S2CID 6030950。
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