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| プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 1.14.99.1 | ||||||||
| CAS番号 | 9055-65-6 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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| シクロオキシゲナーゼ1 | |||||||
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 プロスタグランジンH2合成酵素-1とフルルビプロフェンの複合体の結晶構造[1] | |||||||
| 識別子 | |||||||
| シンボル | PTGS1 | ||||||
| 代替記号 | COX-1 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 5742 | ||||||
| HGNC | 9604 | ||||||
| オミム | 176805 | ||||||
| 電子データ | 1CQE | ||||||
| 参照シーケンス | NM_080591 | ||||||
| ユニプロット | P23219 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 1.14.99.1 | ||||||
| 軌跡 | 第9章 q32-q33.3 | ||||||
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| シクロオキシゲナーゼ2 | |||||||
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 シクロオキシゲナーゼ-2（プロスタグランジン合成酵素-2）とCOX-2選択的阻害剤との複合体[2] | |||||||
| 識別子 | |||||||
| シンボル | PTGS2 | ||||||
| 代替記号 | COX-2 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 5743 | ||||||
| HGNC | 9605 | ||||||
| オミム | 600262 | ||||||
| 電子データ | 6コックス | ||||||
| 参照シーケンス | NM_000963 | ||||||
| ユニプロット | P35354 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 1.14.99.1 | ||||||
| 軌跡 | 第1章 25.2-25.3 | ||||||
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シクロオキシゲナーゼ（COX ）は、正式にはプロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素（PTGS）として知られ、アラキドン酸からトロンボキサンやプロスタサイクリンなどのプロスタグランジンを含むプロスタノイドの生合成を担う酵素（具体的にはアイソザイムファミリー、EC 1.14.99.1）である。動物型ヘムペルオキシダーゼファミリーのメンバーであり、プロスタグランジンG / H合成酵素としても知られている。触媒される特定の反応は、短寿命のプロスタグランジンG2中間体を介したアラキドン酸からプロスタグランジンH2への変換である。[3] [4]
COXの薬剤による阻害は、炎症や痛みの症状を緩和することができる。[3] アスピリンやイブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は、COXの阻害を通じて効果を発揮する。COX -2アイソザイムに特異的なものは、COX-2阻害剤と呼ばれる。パラセタモールの活性代謝物（AM404）はCOX阻害剤であり、その治療効果の一部または全部はこれに起因していると考えられている。[5]
医学では、ルート記号「COX」は「PTGS」よりも頻繁に使用されます。遺伝学では、ルート記号「COX」がすでにシトクロム c 酸化酵素ファミリーに使用されていたため、この遺伝子およびタンパク質ファミリーには「PTGS」が正式に使用されます。したがって、ヒトに見られる 2 つのアイソザイム、PTGS1およびPTGS2 は、医学文献では COX-1 および COX-2 と呼ばれることがよくあります。「プロスタグランジン合成酵素 (PHS)」、「プロスタグランジン合成酵素 (PHS)」、および「プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素 (PES)」という名前は古い用語ですが、COX を指すのに今でも時々使用されます。
生物学
分子生物学的には、COX-1とCOX-2は分子量がそれぞれ約70kDaと72kDaで、アミノ酸配列の相同性が65%、触媒部位もほぼ同一である。両タンパク質は、N末端EGF様ドメイン、小さな4らせん膜アンカー、コアヘムペルオキシダーゼ触媒ドメインの3つのドメインを持つ。両タンパク質は二量体を形成する。[6]膜アンカーはタンパク質を小胞体（ER）とミクロソーム膜に固定する。[7]
薬理学
COX は抗炎症薬の一般的な標的です。選択的阻害を可能にするアイソザイム間の最も重要な違いは、COX-1 の 523 番目のイソロイシンがCOX-2 のバリンに置換されていることです。COX-2 の523番目の Val 残基は小さいため、酵素の疎水性サイドポケットにアクセスできます( 523番目の Ile は立体的にこれを妨げます)。DuP-697 やそこから派生したコキシブなどの薬物分子は、この代替部位に結合し、COX-2 の選択的阻害剤であると考えられています。[2]
従来のNSAID
主な COX 阻害剤は非ステロイド性抗炎症薬です。
従来の COX 阻害剤は選択的ではなく、すべてのタイプの COX を阻害します。その結果、プロスタグランジンとトロンボキサンの合成が阻害され、炎症が軽減されるほか、解熱、抗血栓、鎮痛効果も得られます。NSAID の最も頻繁な副作用は胃粘膜の炎症です。プロスタグランジンは通常、胃腸管で保護的な役割を果たしているためです。一部の NSAID は酸性でもあり、胃腸管にさらなる損傷を与える可能性があります。
新しいNSAID
COX-2に対する選択性は、セレコキシブ、エトリコキシブ、およびこの薬物クラスの他のメンバーの主な特徴です。 COX-2は通常、炎症を起こした組織に特異的であるため、COX-2阻害剤に関連する胃の刺激は非常に少なく、消化性潰瘍のリスクが低下します。 COX-2の選択性は、NSAIDsの他の副作用、最も顕著な腎不全のリスク増加を打ち消すものではないようであり、プロスタサイクリンによって不均衡になったトロンボキサンの増加（COX-2阻害によって減少する）を通じて心臓発作、血栓症、および脳卒中のリスクが増加することを示す証拠があります。 [8]ロフェコキシブ（ブランド名バイオックス）は、このような懸念のために2004年に販売中止になりました。セレコキシブやエトリコキシブなど、他のCOX-2選択性NSAIDsはまだ市場に出回っています。
天然COX阻害
マイタケのような食用キノコは、COX-1とCOX-2を部分的に阻害する可能性がある。[9] [10]
様々なフラボノイドがCOX-2を阻害することが分かっています。[11]
魚油はアラキドン酸の代替脂肪酸を提供します。これらの酸はCOXによって炎症誘発性プロスタグランジンの代わりに抗炎症性プロスタサイクリンに変換されます。[12]
ハイパーフォリンはアスピリンの約3～18倍のCOX-1阻害効果があることが示されています。[13]
カルシトリオール（ビタミンD）はCOX-2遺伝子の発現を著しく阻害する。[14]
低用量アスピリンとCOX-2阻害剤の併用は胃粘膜へのダメージが増加する可能性があるため注意が必要である。アスピリンでCOX-1が抑制されるとCOX-2がアップレギュレーションされ、これが粘膜防御機構を強化し、アスピリンによる侵食を軽減するのに重要であると考えられている。[15]
COX阻害剤の心血管系副作用
COX-2阻害薬は、短期間の使用でもアテローム血栓症のリスクを高めることがわかっています。2006年に行われた138件のランダム化試験と約15万人の参加者の分析[16]では、選択的COX-2阻害薬は、主に心筋梗塞のリスクが2倍に増加することによる血管イベントのリスクの中等度の増加と関連していることが示されました。また、一部の従来のNSAID（ジクロフェナクやイブプロフェンなど、ナプロキセンは除く）の高用量レジメンも同様に血管イベントのリスクの増加と関連していることが示されました。
しかし、この証拠は、24,081人の参加者を対象とした2016年のPRECISION（セレコキシブとイブプロフェンまたはナプロキセンの総合的安全性の前向きランダム化評価）試験[17]によって否定されており、この試験では、ナプロキセンとイブプロフェンの両方と比較して、セレコキシブでは心血管死（出血性死亡を含む）、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中の発症率が低いことが示されています。
魚油（例：タラ肝油）は、NSAIDsを含む他の治療法よりも心血管リスクが低いことから、関節リウマチやその他の疾患の治療における合理的な代替手段として提案されている。 [12]
COXの免疫系への影響
セレコキシブを用いたCOX-2阻害は、肝細胞における免疫抑制性TGFβ発現を減少させ、ヒト肝細胞癌におけるEMTを減弱させることが示されている[18]
参照
- シクロオキシゲナーゼ-1
- シクロオキシゲナーゼ-2
- シクロオキシゲナーゼ-3（ヒトでは機能しない）
- COX-2選択的阻害剤の発見と開発
参考文献
- ^ PDB : 1CQE ; Picot D, Loll PJ, Garavito RM (1994年1月). 「膜タンパク質プロスタグランジンH2合成酵素-1のX線結晶構造」. Nature . 367 (6460): 243–9. Bibcode :1994Natur.367..243P. doi :10.1038/367243a0. PMID 8121489. S2CID 4340064.
- ^ ab PDB : 6COX ; Kurumbail RG, Stevens AM, Gierse JK, McDonald JJ, Stegeman RA, Pak JY, Gildehaus D, Miyashiro JM, Penning TD, Seibert K, Isakson PC, Stallings WC (1996). 「抗炎症剤によるシクロオキシゲナーゼ-2の選択的阻害の構造的基礎」. Nature . 384 (6610): 644–8. Bibcode :1996Natur.384..644K. doi :10.1038/384644a0. PMID 8967954. S2CID 4326310.
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、ホスホリパーゼ A2 (PLA2) の作用後に 1 段階のプロセスで、またはホスホリパーゼ C と DAG リパーゼの作用後に 2 段階のプロセスで放出されます。アラキドン酸はその後、シクロオキシゲナーゼ (COX) と 5-リポキシゲナーゼによって代謝され、それぞれプロスタグランジンとロイコトリエンが合成されます。これらの細胞内メッセンジャーは、痛みや炎症反応に関係するシグナル伝達の調節に重要な役割を果たします。
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外部リンク
- シクロオキシゲナーゼタンパク質
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のシクロオキシゲナーゼ
- GONUTS ページ: シクロオキシゲナーゼ
- シクロオキシゲナーゼ: プロテオペディア、3D の生命
- インタラクティブな3Dモデルを含む酵素のメカニズムの議論
