自閉症の動物モデル

自閉症の動物モデルの開発は、研究者が自閉症の潜在的な原因を研究するために使用するアプローチの1つです。^{[1]自閉症とその}病因の複雑さを考えると、研究者は動物モデルを使用する際に自閉症の単一の特徴のみに焦点を当てることがよくあります。^[2]

最も一般的なげっ歯類モデルの一つはドブネズミ（Rattus norvegicus）である。^[3]より最近の研究では、社会的な動物であるハツカネズミ（Mus musculus）を自閉症のモデルとして使用している。使用されるマウスの他の系統には、μオピオイド受容体 ノックアウトマウスやFmr1ノックアウトマウスがあり、後者は脆弱X症候群の動物モデルとしても使用されている。^[4]

例えば、マディ・ホーニグは、ドブネズミを使ってチオマーサールが自閉症に関係していると主張した。^{[5] [6]}現在の科学的コンセンサスは、これらの主張を裏付ける説得力のある科学的証拠はないということであり、^{[7] [8]}米国医学研究所^[7]や世界保健機関^[9] （WHO）などの主要な科学・医学団体、ならびに米国食品医薬品局^[10]（FDA）や疾病管理予防センター^[11]（CDC）などの政府機関は、チオマーサールが自閉症やその他の神経発達障害に何らかの影響を与えることを否定している。

これらのモデルで測定される行動には、他のマウスが発する嗅覚フェロモンへの接近、馴染みのある同種および新しい同種への接近、相互の社会的相互作用、超音波発声、共同巣作り、性的および子育て行動、縄張りの匂いマーキング、攻撃的行動、歩行などの運動行動などが含まれます。^{[12] [13]}社会的相互作用は、マウスがテストボックスの反対側に導入された見知らぬマウスとどのように相互作用するかによって測定されます。^[14]

フロリダ大学の研究者らは、シカネズミを使って強迫的な毛づくろいなどの限定された反復行動と、これらの行動が特定の遺伝子変異によってどのように引き起こされるかを研究した。^[15]さらに、テキサス大学サウスウェスタン医療センターのクレイグ・パウエルは、 Autism Speaksからの助成金を受けて、^{[16]現在、マウスを使って}ニューロリギン遺伝子変異が自閉症を引き起こす潜在的な役割を調べている。ボルナウイルス感染、^{[17] [18]}子宮内でのバルプロ酸 への曝露、^[19]母親の免疫活性化^[20]がどのように自閉症を引き起こすかを示すために、ラットモデルの使用に関する多くの研究が行われてきた。

自閉症の研究にげっ歯類モデルを使用するもう一つの目的は、人間に自閉症が発症するメカニズムを特定することです。^[1]他の研究者は、マウスの自閉症の重症度を測定するための自閉症重症度スコアを開発し、またコミュニケーションのモデルとして匂いマーキング行動^[21]や発声障害^[14]を使用しています。

オキシトシン遺伝子を欠くマウスは社会的相互作用に欠陥があることが観察されており、この遺伝子や他の神経ペプチドの異常に基づいて自閉症の治療法を開発できる可能性があることが示唆されている。^{[22] [23]ヒトのASDに関連している}Cntnap2遺伝子の変異は、マウスのオキシトシンレベルの低下をもたらす。影響を受けたマウスにオキシトシンを補給すると、これらの社会的欠陥が改善されることがわかっており、このモデルで社会的行動を改善するための潜在的な治療的洞察を示している。しかし、最近の研究では、自閉症で特定されたリスク要因の大部分はオキシトシンシグナル伝達経路に直接関連していないことが強調されている。これは、オキシトシンの役割が重要である一方で、ASDはさまざまな遺伝的影響を伴う複雑なものであり、その多くはオキシトシンに直接関連しないさまざまな生物学的経路に影響を与える可能性があることを強調している。^[24]

げっ歯類における自閉症スペクトラム障害の環境要因を調べることは、人間と比較できるこの障害の神経病理を理解するのに役立ちます。環境要因はげっ歯類動物モデルで研究されており、脳の発達に影響を与え、遺伝子発現に役割を果たすことがわかっています。げっ歯類モデルでのASD研究の最近の進歩は、遺伝的素因と環境曝露の相互作用を示しています。母親の感染症や食事などの出生前要因から、毒物、殺虫剤、特定の薬剤への曝露を含む出生後の経験にまで及ぶこれらの曝露は、ASDの神経病理における重要な役割がますます認識されています。^{[25]  [26]}具体的には、詳細な分析により、これらの要因がASDを発症する感受性を高め、神経発達プロセスを妨げる可能性があることを認識しています。研究では、げっ歯類モデル、特にバルプロ酸（VPA）で治療されたモデルで毒素が原因で前頭前野の免疫細胞が増加し、海馬のサポート細胞が増強することが観察されています。^[25]環境への曝露と明確な神経生物学的変化との関連は、タイミングの変動性のため、予測不可能なままである。環境要因は発達過程のどの段階でも発生する可能性があるため、自閉症の神経的および行動的表現型には大きな変動性がある。げっ歯類はすべて同じ生息地に住んでいるわけではないため、環境はげっ歯類の脳の発達に未知の変化を引き起こす可能性があり、そのため、予想とは異なる脳の変化が生じる可能性がある。

母親の免疫活性化は、神経発達障害の発症リスク増加とも関連している。^[27]母親の免疫活性化とは、通常は感染によって、妊娠中に炎症経路が活性化されることである。これらの炎症経路には、サイトカイン、つまり免疫シグナル伝達タンパク質の放出が関与している。最近の研究では、人生の初期段階でのサイトカイン発現の変化が、自閉症スペクトラム障害（ASD）や著しい発達遅延などの神経発達障害を経験する可能性に関連していることがわかっている。[ ^2]免疫刺激剤でウイルス感染を模倣するポリ（I：C）を妊娠したげっ歯類に注射すると、子孫の脳に炎症反応が誘発され、子孫の脳の構造変化が誘発され、子孫に多動、より攻撃的な行動、社会的行動の減少などの行動変化をもたらすことが示されている。^[28]ウイルス感染に加えて、リポ多糖類（LPS）は、子孫への影響を観察するためにげっ歯類で細菌感染を模倣するために使用されている。 LPSはポリ(I:C)と同様の効果を子孫の免疫系に及ぼし、炎症を増加させた。^[29]子孫のこの炎症状態は成人まで持続し、母親の免疫活性化の長期的な影響を示している。^[29]全体的に、最近の研究では、妊娠中の感染がげっ歯類のASDや統合失調症などの神経発達障害の環境的危険因子であるという主張がなされている。

自閉症スペクトラム障害に関しては、X染色体に関連する6つの自閉症関連遺伝子が存在します。5^自閉症と関連付けられている最初の遺伝子は、脆弱X精神遅滞遺伝子（Fmr1）です。たとえば、この遺伝子を持つげっ歯類は、自閉症で見られるものと同様の皮質棘密度の上昇と、社会的行動の低下を示します。自閉症と関連付けられているもう1つの遺伝子は、メチルCpG結合タンパク質タイプ2遺伝子（MECP2）です。MECP2が破壊されたげっ歯類モデルでは、げっ歯類は通常、生後16週目までは正常ですが、その後、野外での極度の不安、巣作りの減少、社会的交流の悪化など、すべて自閉症の症状が現れ始めます^1。自閉症と関連付けられている3番目と4番目の遺伝子は、ニューロリギン（NLGN）3と4遺伝子です。ある研究では、NLGN 3 および 4 遺伝子の変異により、シナプスの形成を刺激するニューロリギン処理が失われ、自閉症スペクトラム障害の特徴となることが分かりました²。自閉症に関連する 5 番目と 6 番目の遺伝子は、結節性硬化症遺伝子 (TSC1 と TSC2) です。これら 2 つの遺伝子のいずれかの変異により、脳などの複数の組織で複数の良性腫瘍が発生します²。最後に、自閉症スペクトラム障害で見られる異常の多くは、mTOR シグナル伝達経路、GABA 含有ニューロン、および免疫系に関係しています。

人間の神経発達障害を理解するには、障害の全体的な性質と、障害が脳自体に及ぼす一般的な影響を理解するための適切なモデルが必要になることがよくあります。当然、各障害は、表現型と遺伝子型の遺伝子構成に関して異なる影響を及ぼし、一般的にこれは特定の脳領域に影響を及ぼします。自閉症スペクトラム障害 (ASD) では、一般的に脳内の発達成長の低下、より具体的には、扁桃体と海馬がある内側側頭葉 (MTL) 内の灰白質の減少に見られます。脳のこの領域は感情と学習を制御し、症状的に ASD に関連しているため、これは自閉症を理解する上で重要です。さらに、これは、これらの特定の脳領域と遺伝学が発達にどのような影響を与えるか、そして障害の発症を予防するために取ることができる対策があるかどうかについてより深く理解するための動物モデルの必要性を裏付けています³。

自閉症スペクトラム障害（ASD）は、発達の遅れが原因で、特に重要な脳領域での接続性が低下します。脳内のシナプスは、特に臨界期の幼児の発達に重要な役割を果たします。自閉症の脳は臨界期が遅れたり早まったりすることが多く、脳の発達段階や、基本的なコミュニケーションや刺激認識のためのより強いシナプスを形成する能力に問題が生じます⁴。さらに、脳の発達低下や認知の遅れは、通常、脳内の遺伝子や灰白質に観察できます³。

げっ歯類モデルは、その脳の構造が人間に似ているため、良い例として確立されています。さらに、げっ歯類は人間と同様の社会的交流や関係性を持ち、これは ASD の診断によく使用される社会的発達の症状を示しています。モデルとして使用される場合、げっ歯類は正常に発達した脳と比較されますが、ASD を再現するために、げっ歯類は出生前バルプロ酸 (VPA) を使用して出生前に損傷を受けます。すると、げっ歯類は、ASD を持つ人間に起こるのと同様の症状と発達の変化を経験します。ASD を持つ人間は、ニューロリギン 3、または NL-3 R451C の単一遺伝子変異を持つことが判明しています。げっ歯類と人間の脳のこれらの特に単純な変化は、適切に発達する能力に大きな影響を与えます⁴。

げっ歯類、特にマウスは、社会的な関係や神経科学が類似しているため、自閉症の優れた動物モデルです。妊娠中に出生前バルプロ酸 (VPA) にさらされると、マウスは基本的な奇形と、人間に症状として見られる発達遅延を持って生まれます⁵。マウスやほとんどのげっ歯類の寿命は短いため、これらはすべて比較可能で研究が容易です。そのため、遺伝学、微細な影響、および障害の発症を減らすための試験方法を理解することができれば、研究者は自閉症スペクトラムの人間を助けるための新しい治療法を迅速かつ効果的に開発できます。さらに、これらのげっ歯類は、GABA に関連して発達遅延が発生する仕組みを特定のモデルにまでさかのぼることができます 5。GABA は一般に抑制性と見なされる神経伝達物質ですが、出生前および脳の初期の発達では、ニューロンが適切な脳化学を確立する間、興奮性であることがよくあります。発達中には、臨界期と呼ばれる特定の時期があり、この時期に脳は神経接続を獲得する能力がより高まり、通常、新しい行動および心理的スキルにつながります。 GABA の興奮性から抑制性への変化、およびこれらの重要な発達段階での他の神経伝達物質の変化は、脳の発達に影響を与える可能性があります。重要な時期が早ければ、成長が制限されたり、遅くなったり、早期に発育が阻害されたりする可能性があります。さらに、それが遅い場合は、脳の発達が完了していると誤って測定され、接続性を改善する能力が制限される可能性があります。全体的に、ASD では脳の回路と通信が制限されているか不十分であることが多いため、げっ歯類モデルを使用してこれらの制限とその発生場所を研究することで、研究者は障害とその潜在的な予防方法をより深く理解できるようになります⁵。

2012年、ネブラスカ大学カーニー校の研究者が、キンカチョウを自閉症スペクトラム障害のモデルとして行った研究をレビューした論文を発表し、発声の神経生物学は人間と鳴鳥で類似しており、どちらの種でも社会的学習が発声能力の発達に中心的な役割を果たしていると指摘した。^[30]これらの類似点はFOXP2遺伝子にも及び、これは胚の発達から成体まで、運動機能に極めて重要な領域を含む中枢神経系のさまざまな部分で著しく発現している。 ^{[31]このモデルを使用した他の研究は、}カリフォルニア大学ロサンゼルス校のステファニー・ホワイトによって行われ、 FOXP2遺伝子の変異と、鳴鳥（具体的にはキンカチョウ）と人間の両方の学習した発声におけるその潜在的な役割を研究した。^{[32] [33]}さらなる研究により、FOXP2とその関連遺伝子FOXP1が言語関連の脳中枢にどのように分布しているかが解明され、発声関連の記憶の形成や歌や発声の神経基質に影響を及ぼすメカニズムを通じて発声学習に影響を与えている。^[34]キンカチョウでは、基底核歌核領域XにおけるFOXP2のノックダウンにより歌唱が損なわれ、歌の生成を制御する遺伝子の役割が裏付けられている。FOXP1の発現をノックダウンした若い鳥は選択的学習障害を示し、成鳥のモデル歌の学習など、行動の文化的伝達に不可欠な記憶形成能力に影響を与えている。^[34]

2013年にスイスの研究者らが発表した研究では、動物モデルを使用したバルプロ酸と自閉症に関する研究の91％（レビューした34の研究のうち31）に統計的な欠陥があり、具体的には、個体（つまり、マウスやラットの個体）だけでなく、統計分析のレベルとして子犬を正しく使用していなかったという結論が出されました。^{[35] [36]}

• Gadded B (2013). 「自閉症の神経病理学と動物モデル：遺伝的要因と環境的要因」自閉症研究と治療. 2013 : 1–12. doi : 10.1155/2013/731935 . PMC  3787615. PMID  24151553 .