異数性

異数性
ダウン症候群の染色体。これは異数性による最も一般的な人間の病気の 1 つです。21 番染色体は 3 本あります (最後の列)。
専門	医学遺伝学

異数性とは、細胞内の染色体の数が異常な状態であり、例えば、ヒトの体細胞は通常の46本ではなく45本または47本の染色体を持つ。^{[1] [2]異数性には、1セット以上}の染色体の完全な違いは含まれない。完全な染色体セットをいくつでも持つ細胞は、正倍数体細胞と呼ばれる。^[1]

染色体の過剰または欠損は、一部の遺伝性疾患の一般的な原因です。一部の癌細胞も染色体の数が異常です。^{[3] [4]ヒトの}固形腫瘍の約68%は異数性です。^{[4]異数性は、}細胞分裂中に染色体が2つの細胞間で適切に分離しない場合（不分離）に発生します。常染色体の異数性の場合のほとんどが流産につながり、出生児における最も一般的な常染色体過剰染色体は21、18、および13です。^[5]染色体異常は、ヒトの出生児160人に1人の割合で検出されます。常染色体異数性は性染色体異数性よりも危険であり、常染色体異数性が原因で発育が停止した胚はほぼ常に致命的となります。

女性は加齢とともに、卵母細胞にミトコンドリアの構造と機能の欠陥が生じ、減数分裂紡錘体の調節不全が起こります。これにより、異数性や流産の率が高まります。^[6]体外受精を行う女性の異数性率は、31歳頃の30%から36歳（36歳）の36%に増加し、その後毎年7%ずつ急速に増加し、45歳頃には異数性の可能性が89%に達します。^[7]

人体のほとんどの細胞は23対の染色体、つまり合計46本の染色体を持っています。（精子と卵子、または配偶子はそれぞれ23本の不対染色体を持ち、骨髄 の赤血球は最初は核を持っていますが、血液中で活動する赤血球は核を失い、最終的には核がなく、したがって染色体もなくなります。）^[8]

各対の 1 つのコピーは母親から受け継がれ、もう 1 つのコピーは父親から受け継がれます。最初の 22 対の染色体 (常染色体と呼ばれる) は、最大から最小の順に 1 から 22 まで番号が付けられています。23 番目の染色体対は性染色体です。典型的な女性は 2 つのX 染色体を持ち、典型的な男性は 1 つのX 染色体と 1 つのY 染色体を持ちます。光学顕微鏡で見られる細胞内の染色体の特徴は、核型と呼ばれます。^{[引用が必要]}

減数分裂では、生殖細胞が分裂して精子と卵子（配偶子）が作られますが、それぞれの半分は同じ数の染色体を持つはずです。しかし、時には、一対の染色体全体が一方の配偶子に収まり、もう一方の配偶子にはその染色体がまったく収まらないことがあります。^{[引用が必要]}

常染色体（番号付き染色体）が欠損または過剰であると、ほとんどの胚は生存できず、流産する。ヒトにおける最も一般的な異数性は16トリソミーであり、この染色体異常の完全版に罹患した胎児は満期まで生存しないが、生存する個体がモザイク型（トリソミー16が一部の細胞に存在するが、すべてではない）である可能性はある。乳児が生存できる最も一般的な異数性は21トリソミーで、ダウン症候群に見られ、出生800人に1人に影響する。18トリソミー（エドワーズ症候群）は出生6,000人に1人に影響し、13トリソミー（パトー症候群）は出生10,000人に1人に影響する。18トリソミーまたは13トリソミーの乳児の10％が1歳に達する。^[9]

染色体数の変化は、必ずしも個人のすべての細胞に存在するわけではありません。個人の細胞の一部に異数性が検出された場合、それは染色体モザイクと呼ばれます。一般的に、染色体異数性のモザイクである個人は、完全なトリソミーの個人と比較して、症候群の重症度が低い傾向があります。多くの常染色体トリソミーでは、モザイクのケースのみが満期まで生存します。ただし、有糸分裂異数性は、体細胞組織で以前に認識されていたよりも一般的である可能性があり、異数性は多くのタイプの腫瘍形成の特徴です。^{[引用が必要]}

異数性は染色体の分離におけるエラーから生じ、そのエラーにはいくつかの原因があります。^[10]

不分離は通常、有糸分裂チェックポイントの弱体化の結果として発生します。これらのチェックポイントは、細胞のすべての構成要素が次の段階に入る準備ができるまで細胞分裂を停止または遅延させる傾向があるためです。たとえば、チェックポイントが弱体化している場合、細胞は染色体ペアが紡錘体装置に並んでいないことに「気付かない」場合があります。このような場合、ほとんどの染色体は通常どおりに分離しますが（各細胞に1つの染色分体があります）、他の染色体はまったく分離できません。これにより、コピーが不足している娘細胞と余分なコピーがある娘細胞が生成されます。 ^[11]

完全に不活性な有糸分裂チェックポイントは、複数の染色体、場合によってはすべての染色体で不分離を引き起こす可能性があります。このようなシナリオでは、各娘細胞が断片的な遺伝物質のセットを持つ可能性があります。^{[引用が必要]}

メロテリック付着は、 1 つのキネトコアが有糸分裂紡錘体の両極に付着したときに発生します。1 つの娘細胞は正常な染色体を持ちますが、2 つ目の娘細胞は染色体を 1 つ欠いています。3 つ目の娘細胞は「欠落した」染色体を持つ可能性があります。^{[引用が必要]}

多極紡錘体: 2 つ以上の紡錘体極が形成される。このような有糸分裂では、各紡錘体極ごとに 1 つの娘細胞が生成され、各細胞は予測できない染色体の組み合わせを持つ可能性がある。^{[引用が必要]}

単極性紡錘体：紡錘体の極が 1 つだけ形成される。これにより、コピー数が 2 倍になった 1 つの娘細胞が生成されます。^{[引用が必要]}

単極性紡錘体機構の最終結果として、四倍体中間体が生成される場合があります。このような場合、細胞は正常な細胞のコピー数の 2 倍になり、紡錘体極の数も 2 倍になります。その結果、染色体の数は予測できませんが、コピー数は正常である 4 つの娘細胞が生成されます。[引用^が必要]

異数性染色体含有量のモザイクは、哺乳類の脳の構成の一部である可能性がある。^{[12] [13]}正常なヒトの脳では、2～86歳の6人の脳サンプルに21番染色体の異数性モザイクが見られた（分析したニューロンの平均4％）。^[14]この低レベルの異数性は、ニューロン前駆細胞の細胞分裂中に染色体分離の欠陥から生じるようであり、^[15]このような異数性染色体含有量を含むニューロンは、正常な回路に統合されると報告されている。^[16]しかし、単一細胞シーケンシングを使用した最近の研究では、これらの発見に異議を唱え、脳における異数性は実際には非常にまれであることが示唆されている。^{[17] [18]}

異数性は、ほぼすべての癌において一貫して観察される。^{[4] [19]}ドイツの生物学者テオドール・ボヴェリは、癌における異数性の原因的役割を最初に提唱した。しかし、ボヴェリの理論は、分子生物学者ピーター・デュースバーグが再評価するまで忘れ去られていた。^[20]それがどのようなメカニズムを通じて腫瘍の進化に影響を与えるのかを理解することは、現在の癌研究の重要なテーマである。^[21]

体細胞モザイクは、慢性リンパ性白血病（CLL）の12トリソミーや急性骨髄性白血病（AML）の8トリソミーなど、ほぼすべての癌細胞で発生します。しかし、これらの形態のモザイク異数性は、染色体不安定性^（癌細胞における有糸分裂分離の欠陥による）など、完全異数性またはモザイク異数性を伴う遺伝性症候群に典型的に関連するメカニズムとは異なるメカニズムによって発生します。したがって、異数性につながる分子プロセスは、抗癌剤開発のターゲットです。レスベラトロールとアスピリンはどちらも、生体内（マウス）で、異数性細胞の前駆細胞である可能性のある四倍体細胞を選択的に破壊し、そのプロセスに関与している可能性のあるAMPKを活性化することがわかっています。 ^[23]

正常な有糸分裂チェックポイントの変化も重要な腫瘍形成イベントであり、異数性に直接つながる可能性があります。^[24] 腫瘍抑制遺伝子p53の喪失はしばしばゲノム不安定性をもたらし、異数性遺伝子型につながる可能性があります。^[25]

さらに、染色体の破損を起こしやすい遺伝性症候群（染色体不安定性症候群）は、さまざまな種類の癌のリスク増加と頻繁に関連しており、体細胞異数性が発癌に果たす役割を浮き彫りにしています。^[26]

免疫システムを回避する能力は、異数性が強い腫瘍細胞で強化されているようです。そのため、異常な数の染色体の存在は、精密免疫療法に対する反応の効果的な予測バイオマーカーになる可能性があることが示唆されています。たとえば、悪性黒色腫患者では、体細胞コピー数の変化が高いと、免疫チェックポイント阻害抗CTLA4 （細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4）療法に対する反応が悪くなります。^[21]

2008 年に発表された研究は、異数性形成に関与するメカニズム、特に異数性細胞のエピジェネティックな起源に焦点を当てています。エピジェネティックな遺伝は、細胞分裂中にも遺伝する DNA 配列自体以外の細胞情報として定義されます。DNAメチル化とヒストン修飾は、がんを含む多くの生理学的および病理学的状態に重要な 2 つの主要なエピジェネティック修飾です。異常な DNA メチル化は、がん細胞で最も一般的な分子病変であり、遺伝子変異よりもさらに頻繁です。CpG アイランド プロモーターの過剰メチル化による腫瘍抑制遺伝子のサイレンシングは、がん細胞で最も頻繁に発生するエピジェネティック修飾であると考えられています。細胞のエピジェネティックな特性は、環境への曝露、特定の栄養素の欠乏、放射線など、いくつかの要因によって変化する可能性があります。一部の変化は、生体内での異数性細胞の形成と相関しています。この研究では、遺伝学だけでなくエピジェネティクスも異数体細胞の形成に寄与していることが、ますます増える証拠に基づいて示唆されている。^[27]

「部分的モノソミー」および「部分的トリソミー」という用語は、染色体の一部が失われたり増加したりすることで遺伝物質のバランスが崩れることを説明するために使用されます。特に、これらの用語は、 2 つの異なる染色体が切断および融合して形成された派生染色体を個人が持つ、不均衡な転座の状況で使用されます。この状況では、個人は 1 つの染色体の一部のコピーを 3 つ (2 つの正常なコピーと派生染色体に存在する部分) 持ち、派生染色体に関与する他の染色体の一部のコピーは 1 つだけ持ちます。たとえば、ロバートソン転座は、ダウン症候群の症例のごく一部 (<5%) を占めます。1 つの同染色体の形成により、同染色体に存在する遺伝子の部分的なトリソミーと、失われた腕の遺伝子の部分的なモノソミーが発生します。^{[引用が必要]}

異数性を引き起こす可能性のある物質は異数性誘発物質と呼ばれます。多くの変異原性発癌物質は異数性誘発物質です。例えば、X線は染色体を断片化することで異数性を引き起こす可能性がありますが、紡錘体装置を標的にする可能性もあります。 ^[28]コルヒチンなどの他の化学物質も、微小管の 重合に影響を与えることで異数性を引き起こす可能性があります。

男性がライフスタイル、環境、職業上の危険にさらされると、精子異数性のリスクが高まる可能性があります。^[29] タバコの煙にはDNA損傷を引き起こす化学物質が含まれています。^[30]喫煙も異数性を引き起こす可能性があります。たとえば、喫煙は精子の13番染色体の二倍体を3倍に増加させ、^[31] YY二倍体を2倍に増加させます。^[32]

ベンゼンへの職業的暴露は精子のXX二染色体性染色体の2.8倍の増加とYY二染色体性染色体の2.6倍の増加と関連している。^[33]

農薬は環境に大量に放出されるため、ほとんどの人が何らかの形で曝露している。殺虫剤の フェンバレレートとカルバリルは精子の異数性を増加させると報告されている。農薬工場労働者のフェンバレレートへの職業的曝露は精子のDNA損傷の増加と関連している。^[34]フェンバレレートへの曝露により性染色体二倍体が1.9倍、18番染色体二倍体が2.6倍に増加した。^[35]男性労働者のカルバリルへの曝露により精子のDNA断片化が増加し、性染色体二倍体が1.7倍、18番染色体二倍体が2.2倍に増加した。^[36]

人間は多くの市販製品に含まれる過フッ素化合物（PFC）にさらされています。 ^[37]全血または精漿中のPFCに汚染された男性の精子は、 DNA断片化と染色体異数性のレベルが上昇しています。^[37]

生殖細胞異数性は、通常、核型分析によって検出されます。核型分析とは、細胞サンプルを固定して染色し、典型的な明暗の染色体バンドパターンを作成し、染色体の画像を分析するプロセスです。その他の技術には、蛍光 in situ ハイブリダイゼーション(FISH)、短いタンデムリピートの定量的 PCR、定量的蛍光 PCR (QF-PCR)、定量的 PCR用量分析、一塩基多型の定量的質量分析、比較ゲノムハイブリダイゼーション(CGH) などがあります。^{[引用が必要]}

これらの検査は、羊水穿刺または絨毛膜絨毛採取のいずれかを通じて、妊娠中の異数性を検出するために出生前に行うこともできます。母親の年齢が上がるにつれて染色体異数性の可能性が高くなるため、 35歳以上の妊婦には出生前検査が提案されます。

最近の進歩により、母体血液中の胎児遺伝物質の存在に基づく、より侵襲性の低い検査方法が可能になりました。「トリプルテスト」および「細胞フリー胎児 DNA」を参照してください。

厳密な意味では、46 個（ヒトの場合）以外の染色体数を持つ染色体対は異倍数体とみなされ、一方、半数体染色体対の正確な倍数は正倍数体とみなされます。

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