ラミプリル

ラミプリル
臨床データ
商標名	アルタス、その他
AHFS / Drugs.com	モノグラフ
メドラインプラス	a692027
ライセンスデータ	米国デイリーメッド：ラミプリル ;
行政ルート	口から
ATCコード	C09AA05 ( WHO );
法的地位
法的地位	CA : ℞-only; 英国：処方箋医薬品（ POM ）; 米国：℞のみ;
薬物動態データ
生物学的利用能	28%
タンパク質結合	73% (ラミプリル) 56% (ラミプリラット)
代謝	肝臓、ラミプリラートへ
消失半減期	13～17時間
排泄	腎臓（60％）と糞便（40％）
識別子
	IUPAC名 ( 2S , 3aS ,6aS ) -1-[( 2S )-2-[[(2S) -1-エトキシ-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル]アミノ]プロパノイル]-3,3a,4,5,6,6a-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[ b ]ピロール-2-カルボン酸;
CAS番号	87333-19-5 Y ;
PubChem CID	5362129;
IUPHAR/BPS	6339;
ドラッグバンク	DB00178 Y ;
ケムスパイダー	4514937 Y ;
ユニ	L35JN3I7SJ;
ケッグ	D00421 Y ;
チェビ	CHEBI:8774 Y ;
ケムブル	ChEMBL1168 Y ;
CompToxダッシュボード（EPA）	DTXSID8023551;
ECHAインフォカード	100.170.726
化学的および物理的データ
式	C 23 H 32 N 2 O 5
モル質量	416.518 g·mol −1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
融点	109 ℃（228 °F）
	笑顔 O=C(OCC)[C@@H](N[C@H](C(=O)N1[C@H](C(=O)O)C[C@@H]2CCC[C@H]12)C)CCc3ccccc3;
	InChI InChI=1S/C23H32N2O5/c1-3-30-23(29)18(13-12-16-8-5-4-6-9-16)24-15(2)21(26)25-19-11-7-10-17(19) 14-20(25)22(27)28/h4-6,8-9,15,17-20,24H,3,7,10-14H2,1-2H3,(H,27,28)/t15-,17-,18-,19-,20-/m0/s1 Y ; キー:HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N Y ;
	（確認する）

ラミプリルは、アルタスなどの商品名で販売されているACE阻害薬の一種で、高血圧、心不全、糖尿病性腎症の治療に使用されます。^{[ 1 ]}また、55歳以上の患者において、糖尿病患者や血管疾患患者など、高リスクとされる患者の心臓発作、脳卒中、心血管死のリスクを軽減するための予防薬としても使用できます。^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}高血圧の初期治療薬としても妥当です。^{[ 1 ]}経口投与します。^{[ 1 ]}

一般的な副作用には、頭痛、めまい、疲労、咳などがあります。^{[ 1 ]}重篤な副作用には、肝臓障害、血管性浮腫、腎臓障害、高カリウム血症などがあります。^{[ 1 ]}妊娠中および授乳中の使用は推奨されません。^{[ 5 ]}これはACE阻害薬であり、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の活性を低下させることで作用します。^{[ 1 ]}

ラミプリルは1981年に特許を取得し、1989年に医療用途として承認されました。^{[ 6 ]}ジェネリック医薬品としても入手可能です。^{[ 7 ]} 2023年には、米国で211番目に多く処方された医薬品であり、200万件以上の処方箋がありました。^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}

活性化と結合

ラミプリルはプロドラッグである。この分子はエステラーゼによってOCH ₂ CH ₃で加水分解され、カルボキシレートを形成する必要がある。このカルボキシレートは、 ACE酵素の活性部位にある正のZn ^{2+イオンと相互作用する。}^[¹⁰^]ラミプリルは、別のACE阻害剤であるトランドラプリルと構造が似ているが、シクロヘキサン環の代わりに2つ目のシクロペンタン環を持っている。

医療用途

医療用途としては以下が挙げられます。

高血圧（高血圧症）
うっ血性心不全^{[ 11 ]}
Following heart attack in people with evidence of heart failure
People over 55 years at high risk: prevention of heart attack, stroke, cardiovascular death, or in need of revascularization procedures
Prevent the onset and/or delay the progression of diabetic kidney disease, with or without proteinuria.^[12] Randomized trial evidence suggests that a maximum tolerable dose prevents cardiovascular events and death in patients with diabetic kidney disease.

Contraindications

Contraindications to its use include volume-depleted patients, a history of angioedema while on an ACE inhibitor, pregnancy and hypotension.

People should not take ramipril (or any ACE inhibitors) if they have hyperkalemia. It is also recommended to avoid using salt-substitutes as this can further increase potassium levels in the blood.^[1]

Ramipril can be considered in patients with bilateral or unilateral significant renal artery stenosis (RAS).^[13] An early rise in serum creatinine above baseline is expected after initiation of therapy with Ramipril, however, monitoring serum biochemistry and renal function after initiation is crucial.^[13]^[14] Treatment with Ramipril in some patients with significant narrowing in both kidneys can increase serum creatinine concentration (measured in the blood test), which returns to baseline upon therapy cessation.^[15]

Adverse effects

Shakiness
Dry cough
Dizziness and lightheadedness due to low blood pressure
Fatigue, especially in the early stages
Mouth dryness in the early stages
Nausea
Fainting
Signs of infection (e.g., fever, chills, persistent sore throat)
Chest pain
Neutropenia (low white blood cells)
Impotence (erectile dysfunction)^[16]
Hyperkalemia

Serious allergic reactions to this drug are unlikely, but immediate medical attention must be sought if they occur. Symptoms of a serious allergic reaction include, but are not limited to a rash or swelling of the face, mouth, tongue, or throat. In extreme cases, ramipril may lead to potentially fatal liver problems.

Mechanism of action

ACE inhibitors inhibit the actions of angiotensin converting enzyme (ACE), thereby lowering the production of angiotensin II and decreasing the breakdown of bradykinin. The decrease in angiotensin II results in relaxation of arteriole smooth muscle leading to a decrease in total peripheral resistance, reducing blood pressure as the blood is pumped through widened vessels. Its effect on bradykinin is responsible for the dry cough side effect.

Ramipril, a prodrug or precursor drug, is converted to the active metabolite ramiprilat by carboxylesterase 1.^[17]^[18] Ramiprilat is mostly excreted by the kidneys. Its half-life is variable (3–16 hours), and is prolonged by heart and liver failure, as well as kidney failure. Peak effect occurs between 3 and 6 hours after dosing, with approximately 50% of this effect retained after 24 hours.^[19]

Synthesis

The penultimate step in the synthesis of ramipril combines an alanine derivative with a (S,S,S)-2-azabicyclo-[3.3.0]-octane-3-carboxylic acid protected as its benzyl ester.^[20] In the original patented route, these components were obtained by a multi-step process.^[21]

The acid chloride forms an amide bond with the amino group of the pyrrolidine ring in the presence of triethylamine and ramipril is the product after the benzyl ester has been removed by hydrogenation.^[20]

Society and culture

US patent

The compound was protected by a patent which was assigned to the German pharmaceutical company Hoechst AG (since merged into Aventis) on 29 October 1991.^[21] The patent was scheduled to expire on 29 October 2008. On 11 September 2007, in an appeal by the Indian company Lupin Ltd., the United States Court of Appeals for the Federal Circuit reversed a district court trial verdict and found that Aventis's patent on ramipril was invalid for "obviousness", opening this drug to generic manufacturers.

Brand names

Research

The 2001 Heart Outcomes and Prevention Evaluation trial seemed to show ramipril possessed cardioprotective qualities which extended beyond its qualities as an antihypertensive.^[24]^[25] However, the trial and the interpretation of its results have been criticised.^[26]

The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) trial^[17]^[27] showed a 27% reduction in mortality for patients receiving ramipril for chronic heart failure following a myocardial infarction.

Ramipril was found to have similar results as telmisartan, an angiotensin II receptor blocker.^[28]

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