5α還元酵素阻害剤

5α還元酵素阻害薬（5-ARI ）は、ジヒドロテストステロン（DHT）ブロッカーとも呼ばれ、抗アンドロゲン作用を持つ薬剤の一種で、主に前立腺肥大症や頭皮の脱毛症の治療に用いられます。また、女性の多毛症の治療や、トランスジェンダー女性のホルモン療法の一環として用いられることもあります。^{[ 1 ] [ 2 ]}

これらの薬剤は、様々な内因性ステロイドの代謝変換に関与する酵素である5α-還元酵素 を阻害します。5-ARIは、特定の男性ホルモン関連疾患において、主要な男性ホルモンであるテストステロンがより強力な男性ホルモンであるジヒドロテストステロン（DHT）に変換されるのを防ぐことで最もよく知られています。

5-ARIは、DHTによって悪化する疾患の治療に臨床的に使用されています。^{[ 3 ]}

• 軽度から中等度の良性前立腺肥大症および下部尿路症状
• 男性と女性の両方に見られるパターン脱毛症

5-ARIは女性の多毛症の治療に使用できます。 ^{[ 1 ]}ニキビの治療における5-ARIの有用性は不明です。^{[ 4 ]} 5-ARIは、トランスジェンダー女性の女性化ホルモン療法において、体毛の成長と頭皮の脱毛を軽減するために抗アンドロゲン剤として使用されることがあります。 ^{[ 2 ]}

これらは前立腺がんの治療と予防においても研究されてきた。5-ARIフィナステリドはがんのリスクを約3分の1減少させる一方で、悪性度の高い前立腺がんの割合も増加させる。全体として、フィナステリドを服用している前立腺がん患者の生存率にメリットはないようだ。^{[ 5 ]}

5-ARIは一般的に男性と女性の両方で忍容性が高く、副作用も少ない。^{[ 19 ] [ 20 ]}しかし、男性を対象とした研究では、性欲減退、勃起不全、射精不全、不妊、乳房の圧痛、女性化乳房、うつ病、不安、自傷行為、認知症のリスクがわずかに増加するなど、いくつかのリスクがあることが判明している。^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}さらに、5-ARIは前立腺がんの発症リスクを全体的に低下させるものの、まれではあるが悪性度の高い前立腺がんの発症リスクを高めることがわかっている。^{[ 19 ]}その結果、FDAは医療従事者に対し、5-ARIクラスの薬剤のラベルの警告と注意事項のセクションが改訂され、まれではあるが深刻な前立腺がんの診断リスクの増加に関する新しい安全性情報が含まれるようになったことを通知した。^{[ 23 ]}フィナステリドは、術中虹彩弛緩症候群や白内障形成とも関連付けられています。^{[ 24 ] [ 25 ]}抑うつ症状や自殺念慮も報告されています。^{[ 26 ]}

5α-還元酵素阻害の薬理作用は複雑ですが、NADPHが酵素に結合し、続いて基質が結合します。特異的な基質には、テストステロン、プロゲステロン、アンドロステンジオン、エピテストステロン、コルチゾール、アルドステロン、デオキシコルチコステロンが含まれます。これらの還元による生理的効果全体は不明ですが、おそらく排泄に関連しているか、またはそれ自体が生理的であると考えられます。^{[ 4 ]} 5α-還元酵素は、テストステロン中のステロイドΔ4,5二重結合をより活性な形態であるDHTに還元します^。したがって、阻害によりDHTの量が減少します。このため、テストステロンとエストラジオールのレベルがわずかに上昇します。^{[ 36 ]} 5α-還元酵素反応はテストステロン還元の律速段階であり、NADPHが酵素に結合し、続いて基質が結合します。^{[ 4 ] [ 37 ]}

基質 + NADPH + H ⁺ → 5α-基質 + NADP ⁺

5α還元酵素アイソフォームIとIIは、テストステロン還元の律速段階における触媒としての役割に加え、プロゲステロンを5α-ジヒドロプロゲステロン（5α-DHP）に、デオキシコルチコステロンをジヒドロデオキシコルチコステロン（DHDOC）に還元します。試験管内実験および動物モデルでは、DHT、5α-DHP、DHDOCのその後の3α還元により、脳機能に影響を与える神経ステロイド代謝産物が生成されることが示唆されています。これらの神経ステロイドには、アロプレグナノロン、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（THDOC）、3α-アンドロスタンジオールなどがあり、 GABA _A受容体の強力なポジティブアロステリック調節因子として作用し、抗うつ作用、抗不安作用、性欲増進作用、抗痙攣作用を有します。^{[ 38 ]} 5α-ジヒドロコルチゾールは眼の房水に存在し、水晶体で合成され、房水自体の生成を助ける可能性がある。^{[ 39 ]} 5α-ジヒドロアルドステロンはアルドステロンとは異なるが、強力な抗ナトリウム利尿剤である。腎臓でのその生成は食事中の塩分制限によって促進され、ナトリウムの保持を助ける可能性があることを示唆している。^{[ 40 ]} 5α-DHPは正常な月経周期および妊娠中の女性の循環における主要なホルモンである。^{[ 41 ]}

他の酵素は、5α-還元酵素の変換の欠如をある程度補っており、特に皮膚における還元型17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、酸化型3α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、および3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素の局所的な発現によって補われている。^{[ 42 ]}

良性前立腺肥大症（BPH）では、DHTは強力な細胞性アンドロゲンとして作用し、前立腺の増殖を促進します。そのため、DHT阻害剤はBPHの症状を抑制・緩和します。脱毛症では、男性型脱毛症と女性型脱毛症はアンドロゲン受容体の活性化によって引き起こされるため、DHTレベルを低下させることで脱毛も抑制されます。

フィナステリドは、医療用途に導入された最初の5ARIです。^{[ 43 ]} 1992年にBPHの治療薬として販売され、その後1997年に男性型脱毛症の治療薬として承認されました。^{[ 43 ]}エプリステリドは、導入された2番目の5ARIで、2000年に中国でBPHの治療薬として販売されました。 ^{[ 14 ]}デュタステリドは、2001年にBPHの治療薬として承認され、その後2009年に韓国で、 2015年に日本で男性型脱毛症の治療薬として承認されました。 ^{[ 44 ] [ 45 ]}フィナステリドとデュタステリドの特許保護は期限切れとなり、両方の薬剤はジェネリック医薬品として入手可能です。^{[ 46 ] [ 47 ]}

5-ARIは、前立腺癌の治療において非ステロイド性抗アンドロゲン剤ビカルタミドとの併用で研究されてきた。 ^{[ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]}

• 5α還元酵素阻害剤一覧
• 5α還元酵素阻害剤の発見と開発
• CYP17A1阻害剤
• 神経ステロイド生成阻害因子