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ウイルス病原性は、ウイルスが標的宿主に病気を引き起こすプロセスとメカニズムを、多くの場合は細胞レベルまたは分子レベルで研究するものであり、ウイルス学の専門分野です。[1]
病因とは、最初の感染が病気を引き起こす過程を定性的に説明するものである。[2]ウイルス性疾患は、ウイルスの複製が宿主に及ぼす影響と、それに続く宿主のウイルスに対する免疫反応の合計である。[3]ウイルスは、特定の毒性因子によって感染を開始し、体中に拡散し、複製することができる。[2]
病原性に影響を与える要因はいくつかあります。これらの要因には、感染するウイルスの毒性特性が含まれます。病気を引き起こすには、ウイルスは宿主に存在するいくつかの阻害効果も克服する必要があります。阻害効果には、距離、物理的障壁、宿主防御などがあります。これらの阻害効果は遺伝的に制御されているため、個人間で異なる場合があります。
ウイルスの病原性は、（1）宿主内での伝播、侵入、拡散、（2） 向性、（3）ウイルスの毒性と疾患メカニズム、（4）宿主因子と宿主防御など、さまざまな要因によって影響を受けます。[4]
感染のメカニズム
ウイルスが増殖するには、宿主細胞に感染する必要があります。感染が起こるには、ウイルスは宿主因子を乗っ取り、宿主の免疫反応を回避して効率的に複製する必要があります。ウイルスの複製には、ウイルスと宿主因子の複雑な相互作用が必要になることが多く、その結果、宿主に有害な影響が生じ、ウイルスに病原性が付与されます。[5]
病原性を形作るウイルスライフサイクルの重要なステップ
- 感染した宿主から別の宿主への伝染
- ウイルスの体内への侵入
- 感受性細胞における局所複製
- 二次組織および標的臓器への播種および拡散
- 感受性細胞における二次複製
- ウイルスの環境への放出
- 3番目のホストへの転送
一次感染
宿主への感染を成功させるには、3つの条件を満たす必要がある。まず、感染を開始するために十分な量のウイルスが存在する必要がある。感染部位の細胞は、ウイルスが細胞に侵入するために利用できる宿主コード化受容体を細胞膜に表示している点でアクセス可能でなければならない。また、宿主の抗ウイルス防御システムは無効であるか、存在しない必要がある。[3] [5]
ホストへのエントリー
人間に病気を引き起こすウイルスは、口、鼻、生殖管、または皮膚の損傷部分から侵入することが多く、呼吸器、胃腸、皮膚、生殖器組織の細胞が主な感染部位となることが多い。[2] [7] [4]一部のウイルスは、受精時の感染した生殖細胞、妊娠後期の胎盤経由、および出産時の感染によって哺乳類の胎児に伝染する可能性がある。[2]
ローカル複製と拡散
宿主に最初に侵入した後、ウイルスは宿主細胞の機構を乗っ取ってウイルス増幅を起こす。ここで、ウイルスは宿主の自然免疫応答を調節して、体による排除を防ぎながら複製を促進する必要がある。最初に感染した細胞から複製されたウイルスは拡散して、隣接する感受性細胞に感染し、白血球などの異なる細胞型に広がる可能性がある。その結果、局所感染が発生し、ウイルスは主に侵入部位に隣接する細胞に広がり感染する。[5] [7] それ以外の場合、ウイルスは細胞外液に放出される可能性がある。局所感染の例としては、風邪（ライノウイルス）、インフルエンザ（パラインフルエンザ）、胃腸感染症（ロタウイルス）、皮膚感染症（パピローマウイルス）などがある。[2]
普及と二次複製
その他の場合では、ウイルスは全身に広がる播種性感染によって全身疾患を引き起こす可能性がある。ウイルスの播種の主な方法は血液またはリンパ系を介して起こり、その中には水痘（水痘帯状疱疹ウイルス）、天然痘（天然痘）、HIV（ヒト免疫不全ウイルス）の原因となるウイルスが含まれる。少数のウイルスは神経系を介して播種する可能性がある。[2] [7]特に、ポリオウイルスは糞口経路を介して伝染する可能性があり、最初に侵入部位である小腸で複製され、局所リンパ節に広がる。次に、ウイルスは血流を介して体内のさまざまな臓器（肝臓、脾臓など）に播種し、続いて二次的な複製と中枢神経系への播種が起こり、運動ニューロンを損傷する。[4]
排出と二次感染
最後に、ウイルスは環境中に排出される可能性のある部位に広がります。呼吸器、消化管、泌尿生殖器、血液は、体液、エアロゾル、皮膚、排泄物の形で排出される最も一般的な部位です。その後、ウイルスは別の人に伝染し、感染サイクルが再び始まります。[2] [4] [7]
病因に影響を与える要因
ウイルス性疾患に影響を及ぼす主な包括的要因がいくつかあります。
- ウイルスの向性
- ウイルス因子
- 宿主因子
ウイルス向性の分子基盤
ウイルスの向性とは、臓器内の個別の細胞型におけるウイルスの優先的な複製場所を指す。ほとんどの場合、向性は、ウイルス表面タンパク質が感染を確立するために特定の標的細胞の表面受容体に融合または結合する能力によって決定される。したがって、ウイルス表面タンパク質の結合特異性は、向性と特定の細胞集団の破壊を決定し、したがってウイルスの病原性の主な決定要因である。[2] [7] ただし、感染を確立するためには、宿主細胞上の細胞受容体がウイルスタンパク質に結合することに加えて、共受容体が必要になる場合がある。たとえば、HIV-1は、生産的なウイルス付着のために、標的細胞がCD4受容体に加えて共受容体CCR5またはCXCR4を発現することを必要とする。[8]興味深いことに、HIV-1は向性のスイッチを受けることができ、ウイルス糖タンパク質gp120は、最初に（主にマクロファージ上の）CCR5を宿主細胞に侵入するための主要な共受容体として使用する。その後、感染が進行するにつれて、HIV-1はCXCR4（主にT細胞上）に結合するようになり、それによってウイルスの病原性が別の段階に移行します。[8] [9]
細胞受容体以外にも、ウイルスの向性は組織特異的転写因子などの他の細胞内因子によっても制御される。一例としてはJCポリオーマウイルスが挙げられるが、そのエンハンサーはグリア細胞でのみ活性化するため、その向性はグリア細胞に限定されており[2]、JCウイルスの遺伝子発現にはグリア細胞でのみ発現する宿主転写因子が必要である[9] 。
ウイルスが宿主組織や臓器にアクセスできるかどうかも、向性を調節する。アクセス性は物理的な障壁によって影響を受ける。[2] [7]例えばエンテロウイルスは、胆汁、消化酵素、酸性環境に耐えることができるため、腸内で複製する。[9]
ウイルス因子
ウイルス因子をコードするウイルス遺伝学は、ウイルスの病原性の程度を決定します。これは毒性として測定することができ、関連するウイルス間の病理の定量的な程度を比較するために使用できます。言い換えれば、異なるウイルス株が異なるウイルス因子を持っていると、異なる程度の毒性につながる可能性があり、これは今度は異なる毒性を持つウイルス変異体の病原性の違いを研究するために利用できます。[10] [11]
ウイルス因子は、構造タンパク質や非構造タンパク質、非コード配列の毒性決定因子であるウイルス遺伝学に大きく影響されます。ウイルスが宿主に感染して病気を引き起こすには、物理的障壁の予防効果を克服し、宿主によるウイルス複製の阻害を調整するために、ゲノムに特定のウイルス因子をコードしなければなりません。[2] [10]ポリオウイルスの場合、経口ポリオワクチンに含まれるすべてのワクチン株には、 5'非翻訳領域（5' UTR）に弱毒化点変異が含まれています。逆に、ポリオ疾患を引き起こす毒性株には、これらの5' UTR点変異が含まれないため、宿主に対してより高いウイルス病原性を示します。[1] [12]
ゲノムにコード化されたウイルス因子は、多くの場合、向性、ウイルスの侵入、排出、および伝染の経路を制御します。ポリオウイルスでは、弱毒化点突然変異が複製および翻訳の欠陥を引き起こし、ウイルスが宿主細胞に架橋して神経系内で複製する能力を低下させると考えられています。[12]
ウイルスはまた、宿主の免疫反応を阻害するためのさまざまな免疫調節機構を開発してきました。これは、宿主の免疫反応の一部として生成されるサイトカインやケモカイン、または宿主サイトカインの相同体を標的とする、ウイルスにコード化されたデコイ受容体を特徴とする傾向があります。 [13] [14]そのため、免疫回避戦略として感染に対する宿主細胞の反応を操作できるウイルスは、より高い病原性を示します。
宿主因子
ウイルスの病原性も、宿主因子に大きく依存している。いくつかのウイルス感染は、無症候性から症候性、さらには重篤な感染まで、さまざまな影響を示しており、これは単に異なる宿主因子のみに基づいている。特に、遺伝的要因、年齢、免疫能は、ウイルス感染が宿主によって調節できるかどうかを決定する上で重要な役割を果たしている。[11] [15]機能的なMx遺伝子を持つマウスは、インフルエンザの複製を選択的に阻害できるMx1タンパク質をコードしている。したがって、機能しないMx対立遺伝子を持つマウスはMxタンパク質を合成できず、インフルエンザ感染に対してより感受性が高い。 [16]あるいは、既存の病気のために免疫不全の人は、免疫系に欠陥があり、ウイルスによる損傷を受けやすくなっている可能性がある。さらに、多くのウイルスは、宿主の年齢に応じてさまざまな病原性を示す。流行性耳下腺炎、ポリオ、エプスタイン・バーウイルスは成人に重篤な疾患を引き起こしますが、ロタウイルスなどは乳児に重篤な感染症を引き起こします。そのため、宿主の免疫システムと防御機構は年齢によって異なる可能性があると仮定されています。[10]
病気のメカニズム: ウイルス感染はどのようにして病気を引き起こすのでしょうか?
ウイルス感染は必ずしも病気を引き起こすわけではありません。ウイルス感染は単に宿主内でのウイルスの複製を伴いますが、病気はウイルスの増殖によって引き起こされる損傷です。[5]ウイルス感染しているが病気の症状を示さない人はキャリアとして知られています。[17]
ウイルスによる被害
ウイルスは宿主細胞内に入ると、さまざまなメカニズムで細胞を破壊することができます。ウイルスは多くの場合、直接的な細胞変性効果を引き起こし、細胞の機能を阻害します。[11] [18]これは、宿主の代謝前駆物質を分解する酵素を放出したり、重要な宿主因子、タンパク質、DNA、RNAの合成を阻害するタンパク質を放出したりすることで起こります。[13]つまり、単純ヘルペスウイルスのウイルスタンパク質は、宿主DNAを分解し、宿主細胞のDNA複製とmRNA転写を阻害することができます。[9]ポリオウイルスは、ポリオウイルスのmRNAの翻訳に影響を与えることなく、宿主のmRNAの翻訳に関与するタンパク質を不活性化することができます。場合によっては、宿主細胞の表面でのウイルス融合タンパク質の発現により、宿主細胞が融合して多核細胞を形成することがあります。注目すべき例としては、麻疹ウイルス、HIV、RSウイルスなどがあります。[2] [13]
重要なのは、ウイルス感染は「ライフスタイル戦略」によって異なる可能性があることです。持続感染は、細胞がウイルス感染にもかかわらず生き続ける場合に発生し、さらに潜伏感染（ウイルスゲノムのみが存在し、複製は発生しない）と慢性感染（免疫反応を刺激しない基本レベルのウイルス複製）に分類できます。急性感染では、溶解性ウイルスは二次組織/宿主への急速な感染のために高力価で排出されますが、持続性ウイルスはより長い感染期間（数か月から数年）にわたって低力価で排出されます。[1] [2] [19]
溶解性ウイルスは、宿主細胞の特殊な機能を誘発および/または妨害することによって、宿主細胞を破壊することができる。一例として、ウイルスに感染した宿主細胞で壊死を引き起こすことがあげられる。 [18]あるいは、HIVが共受容体CCR5またはCXCR4に結合するなどのウイルス感染の特徴も、免疫細胞による宿主シグナル伝達カスケードを介してアポトーシスを介して細胞死を引き起こす可能性がある。 [20]しかし、多くのウイルスは、感染が急性か持続性かに応じてアポトーシスを調節できるタンパク質をコードしている。カスパーゼとの相互作用などによるアポトーシスの誘導は、溶解性ウイルスによるウイルス排出を促進して伝染を容易にする一方、ウイルスによるアポトーシスの阻害は、細胞内でのウイルス産生を長引かせたり、慢性で持続的な感染においてウイルスが免疫系から隠れたままになったりする可能性がある。[9] [11] [18]しかしながら、主要な免疫細胞や抗原提示細胞におけるアポトーシスの誘導は、HIVのような持続感染における免疫抑制のメカニズムとしても作用する可能性がある。HIV患者における免疫抑制の主な原因は、 CD4+ Tヘルパー細胞の減少によるものである。[4]
興味深いことに、アデノウイルスには細胞周期を開始してアポトーシスを誘導するE1Aタンパク質と、カスパーゼ相互作用を阻害してアポトーシス経路を阻害するE1Bタンパク質があります。 [21]
持続性ウイルスは、宿主細胞を癌細胞に変えてしまうことがある。[15] [22] [18]ヒトパピローマウイルス（HPV）、ヒトTリンパ球向性ウイルス（HTLV）などのウイルスは、腫瘍抑制遺伝子発現（HPV）を阻害するか、プロトオンコ遺伝子発現（HTLV）をアップレギュレーションすることで、感染した宿主の腫瘍の成長を刺激する可能性がある。 [15]
宿主の免疫システムによって引き起こされる損傷
時には、ウイルスによって引き起こされる細胞死や細胞機能障害の代わりに、宿主の免疫反応が病気や過度の炎症を媒介することがあります。ウイルス感染に反応して自然免疫系と獲得免疫系が刺激されると、感染細胞が破壊され、宿主に深刻な病理学的結果をもたらす可能性があります。免疫系によって引き起こされるこの損傷は、ウイルス誘発性免疫病理として知られています。[23] [24]
具体的には、免疫病理は抗体、インターフェロン、炎症性サイトカインの過剰放出、補体系の活性化、または細胞傷害性T細胞の過剰活動によって引き起こされます。インターフェロンやその他のサイトカインの分泌は、細胞の損傷、発熱、インフルエンザのような症状を引き起こす可能性があります。[23] [24] 2005年の鳥インフルエンザH5N1型のように、特定のウイルス感染の重症例では、宿主免疫応答の異常な誘導により、サイトカインストームと呼ばれるサイトカインの急激な放出が誘発される可能性があります。[25]
場合によっては、ウイルス感染が自己免疫反応を引き起こすことがあり、これは分子模倣と傍観者メカニズムという異なるメカニズムによって起こります。[26] 分子模倣とは、ウイルス抗原と自己抗原の構造的類似性の重なりを指します。[26]傍観者メカニズムは、その過程で自己抗原に対処する非特異的で過剰反応性の抗ウイルス反応の開始を仮定しています。[26]自己免疫による宿主自身によって引き起こされる損傷は、西ナイルウイルスで観察されました。[27]
潜伏期間
ウイルスは宿主に侵入してから様々な潜伏期間を示します。潜伏期間とは、ウイルスとの最初の接触から病気の発症までの時間を指します。 [2] [7]狂犬病ウイルスの場合、潜伏期間はウイルスが標的臓器まで移動する距離によって異なりますが、ほとんどのウイルスでは潜伏期間は多くの要因に依存します。[7] [28]驚くべきことに、トガウイルス による全身感染では、昆虫刺咬によってウイルスが標的細胞に直接侵入するため、潜伏期間が短くなります。[7]
潜伏期間に影響を与える要因は他にもいくつかある。数か月や数年といった長い潜伏期間の背後にあるメカニズムはまだ完全には解明されていない。[28]
毒性の進化
自然宿主では比較的毒性の弱いウイルスの中には、新しい宿主種に移ると毒性が増すものもあります。新興ウイルスが初めて新しい宿主種に侵入したとき、宿主はウイルスに対する免疫がほとんどないか全くなく、死亡率が高くなることがよくあります。時間の経過とともに、優勢な株の毒性が低下することが時々観察されます。成功した病原体は少なくとも1つの他の宿主に広がる必要があり、毒性が低いと状況によっては感染率が高くなることがあります。同様に、時間の経過とともに宿主集団でウイルスに対する遺伝的耐性が発生することもあります。[2] [29]
新興ウイルスの毒性の進化の例としては、ウサギの粘液腫症が挙げられます。1859年に野生のヨーロッパウサギがスポーツ目的でオーストラリアのビクトリア州に放たれた結果、ウサギの疫病が発生しました。ウサギの過剰繁殖を抑制するために、ウサギの粘液腫症の原因となる致死性の種特異的ポックスウイルスである粘液腫ウイルスが1950年に南オーストラリア州で意図的に放たれました。これによりウサギの個体数が90%減少し、5年の間にこの病気は風土病となりました。注目すべきことに、粘液腫ウイルスの極度に弱毒化された株が放たれてわずか2年で検出され、7年以内にウサギの遺伝的耐性が出現しました。[30]
参照
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