アッシャー症候群

アッシャー症候群
その他の名前	アッシャー・ハルグレン症候群
アッシャー症候群は常染色体劣性遺伝形式で遺伝します。アッシャー症候群に関係する遺伝子については以下で説明します。
専門	眼科

アッシャー症候群は、ハルグレン症候群、アッシャー・ハルグレン症候群、網膜色素変性症・難聴症候群、網膜ジストロフィー難聴症候群とも呼ばれ、^[1]少なくとも11個の遺伝子のいずれかの変異によって引き起こされる、難聴と視覚障害の組み合わせを引き起こすまれな遺伝性疾患です。これは聴覚障害と視覚障害の最も一般的な原因であり、現在のところ治癒不可能です。

アッシャー症候群は、原因となる遺伝子と難聴の発症に応じて 3 つのサブタイプ (I、II、III) に分類されます。3 つのサブタイプはすべて、内耳と網膜の機能に関与する遺伝子の変異によって引き起こされます。これらの変異は常染色体劣性遺伝形式で受け継がれます。

アッシャー症候群の発生率は世界各地で、また症候群の種類によっても異なり、発生率はドイツでは12,500人に1人^{[2]と高く、ノルウェーでは28,000人に1人[ 3} ]と低くなっています。タイプIはアシュケナージ系ユダヤ人とアカディア系ユダヤ人に最も多く見られ、タイプIIIはアシュケナージ系ユダヤ人とフィンランド系ユダヤ人^[4]以外ではほとんど見られません。アッシャー症候群は、1914年にこの症候群の病理と伝染を調査したスコットランドの眼科医チャールズ・アッシャーにちなんで名付けられました。

アッシャー I 型の人は生まれつき重度の聴覚障害があり、生後 10 年以内に視力を失い始めます。また、前庭系の問題により、バランス感覚に問題があり、子供の頃にゆっくりと歩くようになります。^{[引用が必要]}

アッシャー症候群 I 型は、 CDH23、MYO7A、PCDH15、USH1C、USH1Gといったいくつかの異なる遺伝子のいずれかの変異によって引き起こされる可能性があります。これらの遺伝子は、音や動きの信号を脳に伝える有毛細胞 (ステレオシリア)などの内耳構造の発達と維持に機能します。これらの遺伝子の変異は、平衡感覚の維持能力の低下 ( 前庭機能障害 ) や難聴を引き起こす可能性があります。これらの遺伝子は、桿体光受容細胞と網膜色素上皮と呼ばれる支持細胞の両方の組織と機能に影響を与えることで、網膜の発達と安定性にも役割を果たしています。これらの遺伝子の正常な機能に影響を与える変異は、網膜色素変性症を引き起こし、視力喪失につながる可能性があります。^{[出典が必要]}

世界中で、アッシャー症候群I型の推定有病率は一般人口10万人あたり3～6人です。I型は、アシュケナージ系ユダヤ人（中央および東ヨーロッパ）とフランス系アカディア人（ルイジアナ）に多く見られることが分かっています。 [ ^5]アカディア人の間では、ハプロタイプデータの研究は、1つの突然変異がアッシャー症候群I型のすべての症例の原因となっていることと一致しています。^[5]

アッシャーII型の人は生まれつき耳が聞こえないわけではなく、一般的には難聴であり、時間の経過とともに聴力が低下することはありません。^[6]さらに、バランスに目立った問題がないようです。^[7]また、視力は遅く（10代後半）から低下し始め、中年になっても視力がある程度維持される場合があります。^[要出典]

アッシャー症候群 II 型は、 USH2A、GPR98、DFNB31の 3 つの異なる遺伝子のいずれかの変異によって引き起こされる可能性があります。USH2A 遺伝子によってコード化されたタンパク質であるアシェリンは、内耳と網膜の支持組織にあります。アシェリンはこれらの構造の適切な発達と維持に不可欠であり、聴覚と視力の喪失におけるその役割を説明するのに役立つ可能性があります。他の 2 つのタンパク質の位置と機能はまだわかっていません。^{[引用が必要]}

アッシャー症候群のタイプ II はタイプ I と同程度以上の頻度で発生しますが、タイプ II は診断が不十分であったり検出が困難であったりするため、タイプ I よりも最大 3 倍も発生する可能性があります。^{[引用が必要]}

アッシャー症候群 III の患者は生まれつき聴覚障害があるわけではないが、進行性の聴力低下を経験し、およそ半数が平衡感覚障害を呈する。^{[引用が必要]}

CLRN1という 1 つの遺伝子の変異のみがアッシャー症候群 III 型と関連付けられています。CLRN1は、内耳と網膜の発達と維持に重要なタンパク質であるクラリン 1 をコードします。しかし、これらの構造におけるこのタンパク質の機能、およびその変異が聴覚と視覚の喪失を引き起こす仕組みは、まだ十分に理解されていません。^{[引用が必要]}

アッシャー症候群III型の頻度は、フィンランド人^[4] 、英国バーミンガムの人口^[8]、およびアシュケナージ系ユダヤ人の血統を持つ人々においてのみ顕著である。他のいくつかの民族グループでもまれに認められることがある。^[要出典]

アッシャー症候群は、難聴と徐々に進行する視力障害を特徴とする。難聴は内耳の欠陥が原因であり、視力障害は網膜色素変性症(RP)、つまり網膜細胞の変性によって起こる。通常、網膜の桿体細胞が最初に影響を受け、早期の夜盲症 (夜盲症) と徐々に進行する周辺視力障害につながる。他のケースでは、黄斑の錐体細胞の早期変性が起こり、中心視力障害につながる。場合によっては、中心窩視力が保たれ、「ドーナツ視」につながる。中心視力と周辺視力は損なわれないが、視力障害のある中心領域の周囲に環状部が存在する。^{[出典が必要]}

アッシャー症候群は常染色体劣性遺伝形式で遺伝します。患者家族の連鎖解析（表1）と特定された遺伝子座のDNA配列解析により、いくつかの遺伝子がアッシャー症候群と関連していることがわかっています。^{[10] [11]}これらの遺伝子のいずれかの変異は、アッシャー症候群を引き起こす可能性があります。^[要出典]

臨床的サブタイプであるアッシャーIとIIは、それぞれ6つの遺伝子（ USH1B -G）と3つの遺伝子（USH2A、CD ）のいずれかの変異と関連しているが、これまでのところアッシャーIIIに関連付けられている遺伝子はUSH3Aのみである。他の2つの遺伝子、 USH1AとUSH2Bは当初アッシャー症候群と関連付けられていましたが、USH2Bは検証されておらず、USH1Aは誤って判定されており、存在しません。^[12]この分野の研究は進行中です。^[要出典]

相互作用解析技術を使用すると、特定された遺伝子産物が1つ以上のより大きなタンパク質複合体で相互作用することが示されます。コンポーネントの1つが欠けている場合、このタンパク質複合体は生細胞内でその機能を果たすことができず、おそらく同じように変性します。このタンパク質複合体の機能は、シグナル伝達または感覚細胞の細胞接着に関与することが示唆されています。^[11]

ある研究によると、アッシャー症候群遺伝子に関連する3つのタンパク質（PCDH15、CDH23、GPR98）もマウスとマカクの聴覚皮質の発達に関与していることがわかりました。これらの発現の欠如は、パルブアルブミン 介在ニューロンの数の減少を引き起こします。これらの遺伝子の変異を持つ患者は、結果的に聴覚皮質の欠陥を持つ可能性があります。^[13]

アッシャー症候群の進行性失明は網膜色素変性症が原因である。^{[14] [15]}光受容細胞は通常、黄斑を含む網膜の外周から中心に向かって変性し始める。変性は通常、夜盲症（夜盲）として最初に気付かれる。周辺視野が徐々に失われ、視野が制限され（トンネル視野）、通常は完全な失明に進行する。色素変性症という修飾語は、変性が進行した段階で検眼鏡で色素の塊が見える場合があることを反映している。^[16]

アッシャー症候群に関連する聴覚障害は、内耳の蝸牛の有毛細胞が損傷し、電気信号が脳に届かなくなることで起こります。これは難聴の一種です。^[要出典]

アッシャー症候群は現時点では治癒不可能であるため、特徴的な夜盲症を発症する前に診断することが有益です。いくつかの予備研究では、先天性の重度から重度の難聴を持つ子供の10％がアッシャー症候群である可能性があることが示唆されています。^[1]しかし、誤診は悪い結果を招く可能性があります。^[要出典]

アッシャー症候群を診断する最も簡単な方法は、特徴的な染色体変異を検査することです。別の方法として網膜電図検査がありますが、これは不快感を伴うため結果が信頼できないこともあるため、小児には好まれません。^[1]親の血縁関係は診断の重要な要素です。子供が生まれつき重度の難聴で、特に歩行が遅い場合は、アッシャー症候群 I が適応となる場合があります。^[要出典]

アッシャー症候群に類似した徴候を示す可能性がある他の 13 の症候群には、アルポート症候群、アルストローム症候群、バルデ・ビードル症候群、コケイン症候群、先天性脊椎骨端異形成症、フリン・エアード症候群、フリードライヒ運動失調症、ハーラー症候群(MPS-1)、カーンズ・セイヤー症候群(CPEO)、ノリー症候群、大理石骨病(アルバース・シェーンベルグ病)、レフサム病(フィタン酸蓄積症)、ゼルウェガー症候群(脳肝腎症候群) などがあります。^{[出典が必要]}

アッシャー症候群は臨床的にいくつかの方法で分類されているが、^{[17] [15] [18]、}難聴の重症度が軽い順にアッシャーI、II、IIIと呼ばれる3つの臨床サブタイプに分類するのが一般的である。^{[14] [16]}以前はアッシャー症候群のタイプIVが存在すると考えられていたが、アイオワ大学の研究者らは最近^{[いつ? ]} USHタイプIVは存在しないことを確認した。^[要出典]以下に説明するように、これらの臨床サブタイプは、変異した特定の遺伝子によってさらに細分化される可能性がある。アッシャーIおよびIIの患者は、それぞれ6つと3つの遺伝子のいずれかが変異している可能性があるが、アッシャーIIIに関連付けられている遺伝子は1つだけである。これらの遺伝子の機能はまだ十分に解明されていない。^[要出典]

アッシャー症候群はさまざまな症状があり、重症度はアッシャー I、II、III のどれであるかに厳密には関連していません。たとえば、タイプ III の人は、幼少期には影響を受けないかもしれませんが、成人期初期から中期までに重度の難聴と非常に重大な視力低下を発症する可能性があります。同様に、タイプ I の人は出生時から重度の難聴ですが、60 代、あるいはそれ以降まで良好な中心視力を維持できます。タイプ II の人は補聴器で有効な聴力がありますが、RP の重症度はさまざまです。60 代まで良好な読書視力を維持する人もいれば、40 代ではまだ読めない人もいます。^{[引用が必要]}

アッシャー症候群は常染色体劣性遺伝のため、男性と女性の両方が遺伝する可能性は同じです。両親の血縁関係はリスク要因です。^[要出典]

アッシャー症候群は遺伝子の喪失によって起こるため、適切なタンパク質を戻す遺伝子治療（「遺伝子置換」）は、追加されたタンパク質が機能するようになれば、症状を緩和できる可能性がある。最近のマウスモデルの研究では、ミオシンVIIaの変異に関連する疾患の 1 つの形態は、レンチウイルスを使用して変異遺伝子を置換することで緩和できることが示されている。^[19]しかし、アッシャー症候群に関連する変異遺伝子の一部は、非常に大きなタンパク質をコードしており、最も顕著なのはUSH2AおよびGPR98 タンパク質で、これらは約 6000 個のアミノ酸残基を持つ。科学者は、比較的小さな影響を受ける遺伝子を持つアッシャー症候群 1C 型のマウスの治療に成功している。^[20]

アッシャー症候群は、聴覚障害と視覚障害の大部分の原因です。^[21]米国では約23,000人に1人、^[22]ノルウェーでは28,000人に1人、^[3]ドイツでは12,500人に1人の割合で発症します。^{[2]アッシャー症候群の患者は、}網膜色素変性症の患者の約6分の1を占めます。^[16]

アッシャー症候群は、1914年に69の症例に基づいてこの病気の病理と伝播を調査したスコットランドの眼科医チャールズ・アッシャーにちなんで名付けられました。 ^{[23]しかし、この症候群は、近代}眼科学の先駆者であるアルブレヒト・フォン・グレーフェによって1858年に初めて記述されました。^{[24]彼は、}網膜色素変性症を患う聴覚障害患者の症例を報告しました。この患者には、同じ症状の兄弟が2人いました。3年後、彼の学生の一人であるリチャード・リーブライヒは、網膜色素変性症を伴う聴覚障害の病型についてベルリンの住民を調査しました。^[25]リーブライヒは、盲目と聴覚障害の組み合わせの症例が、血縁関係のある兄弟や、異なる世代に患者がいる家族に特に発生していることから、アッシャー症候群は劣性遺伝であると指摘しました。彼の観察は、家系図で盲目と聴覚障害のどちらかの単独の症例が見つからなかったことから、盲目と聴覚障害の同時伝播の最初の証拠を提供しました。^[要出典]

このヒト疾患の動物モデル（ノックアウトマウスやゼブラフィッシュなど）が^最近開発され、^{これらの遺伝子変異の影響を研究し}、アッシャー症候群の潜在的な治療法をテストしています。^[要出典]

• レベッカ・アレクサンダー、心理療法士、作家、ヘレン・ケラー功績賞受賞者。^[要出典]
• クリスティン・「ココ」・ロシャールト、ネパール聴覚障害者プロジェクトのディレクター、バーモント大学聴覚障害者啓発週間のキックオフスピーカー、ギャロデット・ユナイテッド・ナウ運動の参加者。^[26]
• キャサリン・フィッシャーは、ルイジアナ州でアッシャー症候群を患いながら育った自伝『バイユーの蘭』を執筆した。^[27]
• ヴェンドン・ライトは、アッシャー症候群を患った自身の人生を描いた2冊の本を著した。『I Was Blind but Now I Can See ^』[28]と『Through My Eyes ^』[29]である。
• クリスチャン・マルコヴィッチ、盲ろう者のイラストレーター兼デザイナー、Fuzzy Wuzzy Designs。^[30]
• ジョン・トレーシーは俳優スペンサー・トレーシーの息子であり、弁論術師ジョン・トレーシー・クリニックの名前の由来となった人物である。^[要出典]
• イスラエルのナラガアット（触って）聴覚障害者・視覚障害者演劇アンサンブルは、11人の聴覚障害者・視覚障害者の俳優で構成されており、そのほとんどはアッシャー症候群と診断されています。この劇団は数々の作品を上演しており、イスラエル国内だけでなく、ロンドンやブロードウェイなど海外でも公演を行っています。^[31]
• 金メダルを獲得したパラリンピック選手、ケイティ・ケリー。 ^[要出典]
• テイガン・ファン・ルースマーレン、パラオリンピック選手。^[要出典]
• シリル・アクセルロッド、カトリック司祭。^[要出典]
• ロバート・タランゴは、映画に出演した最初の聴覚障害者であり、アカデミー賞にノミネートされた短編映画「フィーリング・スルー」でアーティ役を演じた。^[要出典]

• Stiefel SH、Lewis RA (1991)。 『アッシャー症候群の狂気：視覚と聴覚の喪失/アッシャー症候群 II 型への対処』Business of Living Publications。ISBN 978-1-879518-06-3。
• ダンカン E、プリケット HT (1988)。アッシャー症候群: それは何なのか、どう対処し、どう助けるのか。チャールズ C. トーマス。ISBN 978-0-398-05481-6。
• Vernon M (1986)。アッシャー症候群 (難聴を伴う網膜色素変性症) に関する質問への回答。Foundation Fighting Blindness。ASIN B00071QLJ6。
• Vernon M (1969)。アッシャー症候群：難聴と進行性失明：臨床例、予防、理論および文献調査。Pergamon Press。ASIN B0007JHOJ4。

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW のアッシャー症候群 I 型に関するエントリ
• アッシャー症候群 II 型に関する GeneReviews/NCBI/NIH/UW のエントリー
• NCBI遺伝子検査レジストリ
• NIHからの概要
• 国立聴覚・コミュニケーション障害研究所 (NIDCD) によるアッシャー症候群に関する情報。