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| 臨床データ | |
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| 商号 | ロズリートレック |
| その他の名前 | RXDX-101、NMS-E628 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a619049 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | 抗腫瘍剤 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| パブケムSID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ２ |
| モル質量 | 560.650 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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エントレクチニブは、ロズリートレックというブランド名で販売されており、ROS1陽性非小細胞肺がんおよびNTRK融合陽性固形腫瘍の治療に使用される抗がん剤です。[5]これは、トロポミオシン受容体キナーゼ（TRK）A、B、C、C-rosオンコジーン1（ROS1）、および未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）に対する選択的チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）です。[5]
最も一般的な副作用には、疲労感、便秘、味覚障害、浮腫（体液貯留による腫れ）、めまい、下痢、吐き気、感覚異常（触れたときの不快感や異常な感覚）、呼吸困難（呼吸困難）、貧血（赤血球数の減少）、体重増加、血中クレアチニン値の上昇（腎臓の問題の兆候の可能性）、痛み、認知障害（思考力、学習力、記憶力の低下）、嘔吐、咳、発熱などがあります。[6] [8]
2019年8月に米国で医療用として承認され、[8] [9] [10]、2020年5月にオーストラリアで承認され、[1]、2020年7月に欧州連合で承認されました。[6]
医療用途
米国では、エヌトレクチニブはROS1陽性（特定の遺伝子特性（バイオマーカー）を有する）の癌患者の治療に適応されている。[5]以下の固形癌患者に使用される：[11]
- 特定の異常な神経栄養性チロシン受容体キナーゼ（NTRK）遺伝子によって引き起こされ、
- がんが転移していたり、がんを除去する手術が重篤な合併症を引き起こす可能性がある場合、
- 受け入れられる治療法がない、または他の治療法で癌が増殖または転移した
エントレクチニブは12歳未満の人への使用は承認されていない。[5] [6] [11]
欧州連合では、エントレクチニブは、神経栄養性チロシン受容体キナーゼ（NTRK）遺伝子融合を発現する固形腫瘍を有する12歳以上の成人および青年の治療に単剤療法として適応されている。[6]
- 局所進行性、転移性、または外科的切除により重篤な合併症を引き起こす可能性のある疾患を有する患者、および[6]
- 以前にNTRK阻害剤を投与されたことがない人[6]
- 満足のいく治療法がない人々。[6]
また、ROS1阻害剤による治療を受けていないROS1陽性進行非小細胞肺癌（NSCLC）の成人の治療にも適応があります。[6]
副作用
エントレクチニブの一般的な副作用には、疲労、便秘、味覚障害、浮腫、めまい、下痢、吐き気、感覚異常、呼吸困難、筋肉痛、認知障害、体重増加、咳、嘔吐、発熱、関節痛、視覚障害などがあります。[8]
エントレクチニブの最も重篤な副作用は、うっ血性心不全、中枢神経系への影響、骨折、肝毒性、高尿酸血症、QT延長、視覚障害である。[8]
歴史
米国では、エントレクチニブは神経芽腫の治療薬として希少疾病用医薬品の指定と小児希少疾病用医薬品の指定を受けており、またTrkA、TrkB、TrkC、ROS1、ALK陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）および転移性大腸がん（mCRC）の治療薬として希少疾病用医薬品の指定を受けている。[12] [検証失敗]神経芽腫に対してEUの希少疾病用医薬品の指定を受けている。[13] FDAは、ROS1陽性転移性非小細胞肺がんおよびNTRK遺伝子融合陽性固形腫瘍の患者に対してエントレクチニブを承認した。[14]これは、ROS1とNTRKの両方を標的とし、脳に転移したがんにも反応を示すように設計された、FDA承認の最初の治療薬である。[15] 2019年6月、厚生労働省は、成人および小児のNTRK融合陽性進行再発固形癌患者の治療薬としてこの薬剤を承認した。[16]
米国食品医薬品局（FDA）は、様々なタイプの固形腫瘍を有する355人の患者を対象とした4つの臨床試験の証拠に基づいてエントレクチニブを承認した：試験1（EudraCT 2012-000148-88）、試験2（NCT02097810）、試験3（NCT02568267）、[17]および試験4（NCT02650401）[18] 。試験は米国、ヨーロッパ、アジア太平洋地域で実施された。[18] [11]
FDAは、エントレクチニブを迅速承認、優先審査、画期的治療薬、希少疾病用医薬品の指定に指定した。[8]ロズリートレクの承認はジェネンテック社に与えられた。[8]
作用機序
腫瘍形成のプロセスには、突然変異または染色体再編成のいずれかに起因するタンパク質キナーゼ活性化イベントが頻繁に関与しています。 [19] [20]恒常的に活性化された融合チロシンキナーゼ受容体の発現につながる遺伝子再編成は、過去30年間で悪性腫瘍の一般的な特徴としてますます特定されており、これらの再編成を薬剤開発のターゲットとして使用することに成功していることが実証されています。[20] [21]
腫瘍におけるこのような遺伝子融合の発現は、「がん遺伝子依存」と呼ばれる現象を引き起こす可能性があり、腫瘍は異常なキナーゼ経路によるシグナル伝達に依存するようになり、その結果、その生存と継続的な増殖は、小分子チロシンキナーゼ阻害薬による標的阻害に対して非常に敏感になります。[20]これらのチロシンキナーゼ融合遺伝子によってコードされるタンパク質の発現は、ほとんどの場合、悪性表現型に関与する重要な下流経路を活性化することができ、in vitroで細胞の形質転換を引き起こすことができる、発がんドライバーとして独立して機能することが示されています。[20] ヒトの癌で再編成を受けることが示されている最も重要なキナーゼには、未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）、ROS1キナーゼ、神経栄養受容体チロシンキナーゼ（NTRK）などがあります。[20] [21] [22] [23]
エントレクチニブは、低ナノモル濃度で、3つのTrkタンパク質（それぞれNTRK1、2、3遺伝子によってコードされる）すべてとROS1およびALK受容体チロシンキナーゼに特異性を持つ選択的チロシンキナーゼ阻害剤です。[24] この薬は1日1回経口投与され、腫瘍にNTRK1/2/3、ALK、またはROS1の融合があることが示されている患者を対象に研究されています。 [ 25 ] ROS1阻害剤として、エントレクチニブは、細胞の抗増殖研究において、市販されている別のROS1阻害剤であるクリゾチニブと比較して、ROS1に対する効力が36倍高いことが実証されています。[26]
エントレクチニブは、NTRK1 F589L、NTRK1 V573M、NTRK1 G667Sなどの潜在的なTrk阻害剤耐性変異に対してもin vitroで有効性を実証している。[26]
臨床開発
エントレクチニブは現在、[いつ? ] STARTRK-2と呼ばれる世界的な第II相バスケット臨床試験でテストされています。 [17] 2つの進行中の第1相試験の中間結果が、2016年4月に開催された2016 AACR米国癌学会会議で報告されました。 [26]エントレクチニブで治療された患者のうち、非小細胞肺癌（NSCLC）、mCRC、唾液腺癌、星細胞腫の患者を含む4人の患者にNTRK融合を有する腫瘍がありました。[要出典]
NTRK/ROS1/ALK融合遺伝子を持つ患者を対象とした第I相試験でエヌトレクチニブの予備的結果が得られたことから、これらの遺伝子再構成を伴う腫瘍を持つ患者におけるエヌトレクチニブの使用を検討するため、非盲検、多施設、国際、第II相バスケット試験[17]が開始された。この試験では、患者が他のすべての登録基準を満たしていれば、NTRK/ROS1/ALK融合遺伝子の証拠がある固形腫瘍を持つ患者であれば誰でも登録される。このような腫瘍の種類の例としては、NSCLC、mCRC、唾液腺癌、肉腫、黒色腫、甲状腺癌、神経膠芽腫、星状細胞腫、胆管癌、リンパ腫などがある。[要出典]
社会と文化
法的地位
2019年8月に米国で医療用として承認され、[10]オーストラリアでは2020年5月に承認されました。 [1]
経済
エントレクチニブの調査はイグニタ・ファーマシューティカルズ社によって行われた。[28] 2017年12月21日、ロシュ社はイグニタ社を17億ドルで買収する計画を発表した。[29]
名前
エントレクチニブは国際一般名（INN）である。[30]
参考文献
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- ^ 「Rozlytrek 製品情報」カナダ保健省。 2022年5月29日閲覧。
- ^ “ロズリトレックの決定根拠の要約 (SBD)”.カナダ保健省。 2014 年 10 月 23 日。2022 年5 月 29 日に取得。
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- ^ 「Rozlytrek 製品情報」。医薬品連合登録簿。 2023年3月3日閲覧。
- ^ abcdef 「FDA、特定の腫瘍タイプではなく、がんの主要な遺伝的ドライバーを標的とする3番目の腫瘍治療薬を承認」。米国食品医薬品局（FDA）（プレスリリース）。2019年8月15日。2019年9月14日時点のオリジナルよりアーカイブ。2019年11月23日閲覧。
この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
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- ^ ab 「医薬品承認パッケージ：ロズリートレク」。米国食品医薬品局（FDA）。2019年9月16日。 2019年11月23日閲覧。
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- ^ 「日本がロシュ社の個別化医療薬ロズリートレックを承認した最初の国になる」ロシュ（プレスリリース）。2019年6月18日。 2019年11月23日閲覧。
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外部リンク
- 「エントレクチニブ」。NCI 薬物辞書。国立がん研究所。
- 「エントレクチニブ」。国立がん研究所。2019年9月16日。
