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| SLC39A12 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | SLC39A12、LZT-Hs8、ZIP-12、bA570F3.1、溶質キャリアファミリー39メンバー12、ZIP12 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：608734; MGI : 2139274;ホモロジーン: 17654;ジーンカード：SLC39A12; OMA :SLC39A12 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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溶質キャリアファミリー39メンバー12は、ヒトではSLC39A12遺伝子によってコードされるタンパク質である。 [4]
関数
亜鉛は数百の酵素にとって必須の補因子です。タンパク質、核酸、炭水化物、脂質の代謝に関与し、遺伝子転写、成長、発達、分化の制御にも関与しています。ZIP12は亜鉛トランスポーターの構造特性を示すタンパク質のサブファミリーに属します。[5]
基本的なプロパティ
亜鉛トランスポーター ZIP12 は、溶質キャリア 39 メンバー 12 (SLC39A12) 遺伝子によってコード化されるタンパク質です。[5] [6] ZIP12 は、金属を輸送する Zrt 様、IRT 様タンパク質 (ZIP) ファミリーの一部です。ZIP12 は、遺伝性疾患である腸性肢端皮膚炎で変異する類似のトランスポーター ZIP4 と最も関連が深いです。[7] [8] ヒト ZIP12 は、保存領域間で 31 パーセントのアミノ酸をヒト ZIP4 と共有しています。[9] ヒトには ZIP12 の 2 つの主要なスプライス バリアントがあり、長さは 691 アミノ酸と 654 アミノ酸です。[9] ZIP12 のこれら 2 つのバリアントの長さの違いは、インフレーム エクソンの包含または除外によるものです。[9]
ZIP12タンパク質には、脊椎動物（哺乳類やヒトを含む）の他のZIPトランスポーターで保存されている多くの要素が含まれています。[9] ZIP12には8つの膜貫通ドメインがあり、細胞膜を介した亜鉛輸送に必要であると考えられている膜貫通領域4と5内にヒスチジン残基が含まれています。[5] [6] [9] ZIP12は細胞膜 に存在し、亜鉛イオンを細胞の外側から内側に輸送することができます。[10] [11]
SLC39A12遺伝子は、ヒト、アカゲザルなどの非ヒト霊長類、ネコ、イヌ、ネズミやマウスなどのげっ歯類、ニワトリなどの鳥類、アフリカツメガエルやアフリカツメガエルなどのカエルなど、脊椎動物全体で保存されている。[9] SLC39A12遺伝子は、日本のメダカ、ナイルティラピア、ヨーロッパスズキなどの一部の魚類に存在するが、ゼブラフィッシュには存在しない。[9] ZIP12は亜鉛を輸送することが示されており、ZIP12が亜鉛以外の金属を輸送できるという証拠は現在ない。ZIP12は多くの組織で発現しており、特に脳と眼で高い。[9] [10] マウスでは、ZIP12 mRNAは膵臓で検出されない。[10]
マウス神経細胞における神経突起伸展とミトコンドリアの役割
マウス Neuro-2a 細胞およびマウスの初代ニューロンでは、ZIP12 は神経突起の伸長に必要である。[10] 神経突起は分化中の神経細胞の細胞体からの突起であり、神経突起は軸索または樹状突起のいずれかを指す。神経細胞が細胞体から神経突起を伸長させるために ZIP12 がいかに重要であるかを調べるために、研究者らはショートヘアピン RNA (shRNA) を使用して RNA 干渉を誘導し、ZIP12 mRNA を分解して ZIP12 タンパク質を減少させた。[10 ] ZIP12 を特異的に標的とする shRNA を導入した Neuro-2a 細胞および初代マウスニューロンでは、神経細胞の神経突起が短くなっている。[10] 細胞膜を通過しながら ZIP12 をバイパスできる亜鉛イオノフォアで細胞内亜鉛を増やすと、標的の ZIP12 枯渇細胞で神経突起伸長を回復できる。[10]
その後の研究では、CRISPRを介したゲノム編集を使用して標的としたZIP12変異を持つNeuro-2a細胞も、分化中に神経突起が短くなり、ミトコンドリア機能不全を起こしていることが示されています。[12] さらに、ZIP12が欠失した細胞は細胞呼吸が低下しており、[ 12 ]これはミトコンドリア機能の指標です。Neuro-2aの神経突起伸長は、ZIP12のない細胞では、ミトコンドリアの電子伝達系の阻害剤であるロテノンとアジ化ナトリウムの影響をより強く受けます。[ 12 ] ZIP12が欠失した細胞では、スーパーオキシド生成が増加し、酸化ダメージも大きくなっており、[12]これはミトコンドリア機能障害と一致しています。 ZIP12が欠失した細胞をα-トコフェロール（ビタミンE ）、MitoQ、MitoTEMPOなどの抗酸化物質にさらすと神経突起の長さが回復する可能性があり、これはZIP12のない細胞に存在する酸化損傷が神経突起の発育阻害につながることを示しています。[12]
早期神経系発達における役割アフリカツメガエル
ZIP12は、神経系の発達においてアフリカツメガエルの前脳、中脳、眼に存在します。 [10] ZIP12は、神経管の閉鎖時に 前部神経孔にも存在します。[10] ZIP12 mRNAは神経管に集中しており、神経管でのZIP12発現は胚の他の部分と比較して高くなっています。 ZIP12がアフリカツメガエルの胚の発達に必要である理由を調べるために、研究者らは、胚からZIP12を枯渇させるアンチセンスモルフォリノオリゴヌクレオチドを胚に注入しました。 [10] ZIP12の翻訳開始部位を標的とするモルフォリノを注入した胚では、前部神経孔での神経管の閉鎖が不完全で、その後胚が死亡しました。[10] ZIP12スプライシングを変化させ、その機能を阻害するモルフォリノを注入された胚は、神経管閉鎖が遅くなり、しばしば眼が欠損し（無眼症と呼ばれる）、神経管閉鎖後すぐに胚死に至ります。[10]
人間の脳のMRIパターンへの影響
UKバイオバンクの被験者を対象としたゲノムワイド関連研究（GWAS）およびエクソームシークエンシングにより、ZIP12の遺伝子多型および変異が、ヒトの脳における磁化率強調画像強度の変化およびT1 FAST磁気共鳴画像（MRI ）と関連していることが示されています。 [13] [14] SLC39A12付近の多型（rs10430577、rs10430578）は、尾状核、被殻、淡蒼球におけるswMRI強度の変化および被殻におけるT1 FAST MRIと最も関連している主要な一塩基多型（SNP）です。 [13]磁化率強調磁気共鳴画像は、分析した組織中の金属含有量に敏感です。関連するミスセンスZIP12変異（rs10764176、rs72778328）は、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞 で測定した場合、亜鉛輸送活性を低下させました。[12] しかし、ZIP12の多型や変異によって引き起こされるヒトの脳の変化の影響は現在のところ不明である。
低酸素誘発性肺高血圧症における役割
低酸素症は、哺乳類の肺血管の内皮細胞でZIP12の発現を誘導する。ZIP12の誘導は、肺血管平滑筋細胞の増殖と肥厚をもたらし、肺高血圧症につながる。Zhaoら[15]は、低酸素症誘発性肺高血圧症に抵抗性のあるFisher 344（F344）ラットと感受性のあるWistar Kyo（WKY）ラットの同系交配により、ZIP12が原因遺伝子であることを特定した。抵抗性のあるF344ラットと非抵抗性のWKYラットを交配すると亜同系種が生まれ、量的形質遺伝子座（QTL）解析により、どの遺伝子が肺血管による低酸素反応と肺高血圧症に対する感受性と共分離するかが決定された。[15] F344ラットのZIP12フレームシフト変異はタンパク質を切り詰め、肺内皮平滑筋細胞による細胞内亜鉛取り込みを減少させる。[ 15]ジンクフィンガーヌクレアーゼ によるSLC39A12（ZIP12）遺伝子の標的欠失を有するラットで低酸素誘発性肺高血圧症に対する同様の抵抗性が観察され、ZIP12が原因遺伝子であるというさらなる裏付けが示された。 [15] ラットに加えて、牛やヒトも低酸素環境で飼育するとZIP12タンパク質が増加するため、低酸素に対するZIP12タンパク質の増加への反応はさまざまな哺乳類で見られることを示唆している。[15] 低酸素応答要素（HRE）はSLC39A12イントロン内に存在し、低酸素条件下でZIP12発現を増加させることができる。[15] ヒト血管内皮細胞と平滑筋細胞を用いた別の研究では、TPENによる細胞内亜鉛キレート化後にZIP12の発現が増加した。[16]
統合失調症との関連
ZIP12と統合失調症の関連性が報告されている。ZIP12の非コード多型は統合失調症患者に多く見られるとされているが[17]、この発見は他の研究ではまだ再現されていない。ゲノムワイドマイクロアレイと死後脳組織を使用した別の研究では、研究者らは統合失調症患者の脳の前頭葉、上前頭回、下前頭回でZIP12 mRNAの豊富さを発見した。 [11] ZIP12の両スプライスバリアントの高発現が統合失調症患者の脳で検出された。[11]
自閉症との関連の可能性
SLC39A12の変異とコピー数多型は自閉症に関係すると報告されているが、遺伝的変異が自閉症のリスクに寄与するかどうかは不明である。自閉症の漢民族被験者のコピー数多型を評価したある研究では、1人の被験者にSLC39A12のヘテロ接合性欠失が認められた。[18] 別の研究では、1人の自閉症被験者のSLC39A12の1つのコピーに未熟な終止コドンが検出された。[19]
がんとの関連性の可能性
ZIP12の発現の変化と変異は、さまざまな癌で検出されています。食道腺癌患者145名の全エクソーム配列解析により、マイクロサテライト不安定性陰性の腫瘍で12名の患者にZIP12ミスセンス変異が認められました。[20] ZIP12のコーディング変異は、食道腺癌に関する別の研究でも検出されました。[21] ZIP12の発現の違いは、さまざまな癌で報告されています。ZIP12 mRNAは、検査した患者の少なくとも半数から採取した非小細胞肺癌生検組織で上昇していました。 [22] ZIP12タンパク質の量は、非悪性乳腺細胞株MCF10Aと比較して、乳癌株T47DおよびMDA-MB-231 で低かったです。 [23]
ZIP12のその他の関連または機能
ZIP12とその他の疾患や生理機能との関連が報告されている。ブロイラーの雄鶏では、サルモネラ菌の経口投与に反応して、小腸の一部である十二指腸でのZIP12 mRNAの発現が減少する。[24]セルロース微粒子の静脈内投与による腹水症候群後の鶏の肺と肝臓 では、ZIP12 mRNAとタンパク質が増加した。 [25] 亜鉛欠乏T細胞への亜鉛の回復はZIP12の発現を誘導し、[26]免疫系によるサイトカイン産生を促進する可能性がある。2つの異なる牛系統における量的形質遺伝子座（QTL）マッピングを使用すると、SLC39A12（ZIP12）は、中国産および北欧産ホルスタイン種の雌牛の繁殖力に影響を与える候補遺伝子である可能性がある。[27] ZIP12 mRNAはマウスの卵母細胞 では卵丘細胞よりも豊富であり、ZIP12が生殖と繁殖力に役割を果たしている可能性があることを示している。[28] 馬のゲノムワイド関連研究（GWAS）では、SLC39A12のイントロン多型がアラブ馬の耐久レースのパフォーマンスと関連していることが示された。[29] ある研究では、空腹時血糖がSLC39A12遺伝子の2つの多型と関連していることが報告されているが、[30]これらの知見は他の研究では確認されておらず、ZIP12の発現は膵臓で検出されていない。[10]
注記
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