リボソモパシー

リボソーム病は、リボソーム構成タンパク質やrRNA 遺伝子、あるいはリボソーム生合成に関与する遺伝子の構造や機能の異常によって引き起こされる疾患である。^{[1] [2] [3]}

リボソームは、すべての生物のタンパク質合成に不可欠です。原核生物と真核生物のリボソームはどちらも、リボソームRNA （rRNA）の足場を含み、その上に多種多様なリボソームタンパク質（RP）が配列されています。^[4]リボソーム病は、rRNAまたはさまざまなRPの異常によって発生する可能性があります。^{[引用が必要]}

rRNAサブユニットの命名は、各成分のスヴェドベリ単位に由来しています。これは超遠心 沈降係数であり、質量と形状の影響を受けます。rRNAサブユニットのこれらのS単位は、質量ではなく沈降速度の尺度を表すため、単純に加算することはできません。真核生物のリボソームは、原核生物のリボソームよりもやや大きく、複雑です。真核生物のrRNAの全体的な80S構造は、大きな60Sサブユニット（LSU）と小さな40Sサブユニット（SSU）で構成されています。 ^[5]

ヒトでは、2つの内部転写スペーサーで区切られた単一の転写単位が前駆体45Sをコードしている。前駆体45S rDNAは、13、14、15、21、22番染色体上で5つのクラスター（それぞれ30～40回の繰り返し）に編成されている。これらはRNAポリメラーゼIによって核小体で転写される。45Sは、図に示すように、核内で32S rRNAを介して28S ^[6]および5.8S ^[7]に、 30Sを介して18S ^[8]に処理される。18Sはリボソーム40Sサブユニットの構成要素である。28S、5.8S 、および独立して転写される5S ^{[9] は}、60Sの構成要素である。 5S DNAは縦列配列（約200～300個の真の5S遺伝子と多数の散在する擬似遺伝子）で存在し、最大のものは染色体1q41-42にあります。5S rRNAはRNAポリメラーゼIIIによって転写されます。^[5] rRNAが成熟rRNAとして直接転写されるのではなく、このように処理される理由は完全には明らかではありませんが、連続したステップはrRNAの適切な折り畳みやその後のRPアセンブリに役割を果たしている可能性があります。

細胞核内でのこの処理の産物は、細胞質rRNAの4つの主要なタイプ、すなわち28S、5.8S、18S、および5Sサブユニットである。^{[10] : 291}および(引用)(引用) (哺乳類細胞には、 12Sと16Sの2種類のミトコンドリアrRNA分子もある。) ヒトでは、ほとんどの真核生物と同様に、18S rRNAは40Sリボソームサブユニットの構成要素であり、60S大サブユニットには3つのrRNA種(哺乳類では5S、5.8S、および28S 、植物では25S)が含まれている。60S rRNAはリボザイムとして機能し、ペプチド結合形成を触媒し、40SはtRNAアンチコドンとmRNAの相補性を監視する。^{[引用が必要]}

異常なリボソーム生合成は、いくつかのヒト遺伝病に関連している。^[要出典]

リボソモパチーは骨格筋萎縮と関連付けられており、^[11]ダイアモンド・ブラックファン貧血(DBA) ^[2] 、 X連鎖性先天性角化異常症( DKCX) ^{[12] [13]} トリーチャー・コリンズ症候群 (TCS) ^{[2] [14]} シュワッハマン・ダイアモンド症候群(SDS) ^[15]および5q- 骨髄異形成症候群(5q- MDS) (引用) (引用)北米インディアン小児肝硬変(NAIC) ^[16] 孤立性先天性無脾症(ICAS) ^{[16] [17] [18] [19]}およびボーエン・コンラディ症候群(BWCNS)、CHARGE 症候群^{[20] [21] [22] [23]}および ANE 症候群 (ANES) ^{[24] の大半の原因となっている。}

関連する染色体、OMIM 遺伝子型、表現型、および可能性のある破壊ポイントが表示されます。

いくつかのリボソーマ症は、遺伝性の骨髄不全（血球数の減少と癌になりやすい体質を特徴とする）などの共通の特徴を持っています。^[5]その他の特徴としては、骨格異常や成長遅延などがあります。^[16]しかし、臨床的にはこれらの疾患はそれぞれ異なり、一貫した特徴を示すわけではありません。^[16]

まれなGATA1遺伝子型を除いて、ダイアモンド・ブラックファン貧血（DBA）はリボソーム病を引き起こすさまざまな変異から生じます。^[35]

先天性角化異常症のX連鎖型（DKCX）^[要出典]

シュワッハマン・ダイアモンド症候群（SDS）は、 SBDSタンパク質の二対立遺伝子変異によって引き起こされ、GTPase EFL1によるGTP加水分解と60SサブユニットからのeIF6の放出を結合する能力に影響を与えます。 ^[36]臨床的には、SDSは複数のシステムに影響を及ぼし、骨の異常、膵臓および神経認知機能障害を引き起こします。^[37] SBDSはヒト細胞内の60Sサブユニットと関連しており、酵母モデルにおけるサブユニットの結合と翻訳活性化に役割を果たしています。^[要出典]

5q- 骨髄異形成症候群（MDS）^[37]は、真核生物の小さなリボソームサブユニット（40S）^[5 ]の構成要素であるRPS14 ^[37]の後天的なハプロ不全と関連している。RPS14は40Sの組み立てに不可欠であり、ヒトCD34 （+）細胞におけるRPS14の枯渇は、巨核球を温存しながら赤血球生成の5q-欠陥を再現するのに十分である。^[5]

トリーチャー・コリンズ症候群（TCS）

軟骨毛髪低形成症（CHH） - 一部の情報源では自信を持ってリボソーマ症として記載されているが、他の情報源では疑問視されている^[要出典]

NAIC は、cirhin をコードするUTP4遺伝子の常染色体劣性異常です。新生児黄疸は時間の経過とともに進行し、重度の肝線維症を伴う胆汁性肝硬変になります。

ボーエン・コンラディ症候群（BCS ^[38]または BWCNS ^[39]）は、小リボソームサブユニット（SSU）の組み立てに関与するEMG1遺伝子の常染色体劣性異常である。 ^{[38] [40] [41]罹患した子供のほとんどは北米の}フッター派の家族出身であるが、BWCNSは他の集団にも影響を及ぼす可能性がある。^{[39] [42]}骨格異形が見られ^{[39] [42]}、重度の出生前および出生後の成長不全により、通常は1歳までに死亡する。^[43]

マイクロサテライト不安定性による遺伝性非ポリポーシス大腸癌（HNPCC）を伴うリンチ症候群に関連するDNAミスマッチ修復に関連する5つの遺伝子の変異とは異なり、家族性大腸癌（CRC）X型（FCCX）はマイクロサテライト安定性にもかかわらずHNPCCを引き起こします。^[44] FCCXは病因的に異質である可能性が高いですが、RPS20が関与している場合もあります。^[44]

p53経路はリボソーム病表現型の中心である。^[45]リボソームストレスはp53シグナル伝達経路の活性化を引き起こす。^{[46] [47]}

がん細胞は不規則な形の大きな核小体を持ち、これがリボソーム遺伝子の転写の上方制御、ひいては細胞の増殖の増加につながる可能性がある。 c-Mycなどのがん遺伝子は、直接的および間接的にrDNA転写の上方制御を引き起こす可能性がある。一方、Rb やp53などの腫瘍抑制因子は、リボソームの生合成を抑制する可能性がある。さらに、核小体はストレスに対する重要な細胞センサーであり、p53 の活性化に重要な役割を果たしている。

リボソーム病は様々な悪性腫瘍の病理と関連している。^[45]いくつかのリボソーム病は癌の発生率の上昇と関連している。例えば、SDSと5q症候群は両方とも造血障害と白血病素因につながる。^{[37]さらに、先天性リボソーム病に関係していないリボソームタンパク質の後天的欠陥が}、Tリンパ芽球性白血病/リンパ腫、胃癌、卵巣癌で発見されている。^[3]