新生児溶血性疾患

新生児溶血性疾患
その他の名前	ＨＤＮ
専門	小児科、免疫血液学
合併症	心不全、脾腫

新生児溶血性疾患は、胎児溶血性疾患、新生児溶血性疾患、HDN、HDFN、または胎児赤芽球症としても知られ、^{[1] [2]出生時または出生前後に母親によって産生された}IgG分子（5つの主要な抗体の1つ）が胎盤を通過するときに胎児に発症する同種免疫疾患です。これらの抗体の中には、胎児循環中の赤血球の抗原を攻撃し、細胞を分解して破壊するものがあります。胎児は網状赤血球症と貧血を発症する可能性があります。この胎児疾患の重症度は軽度から非常に重度までであり、心不全（胎児水腫）による胎児死亡が発生する場合があります。病気が中等度または重度の場合、胎児の血液中に多くの赤芽球（未熟な赤血球）が存在するため、この病気は胎児赤芽球症（イギリス英語：erythroblastosis foetalis）と呼ばれます。

HDFN は、胎児の免疫特権の侵害、または妊娠中の免疫寛容のその他の形態の障害を表します。HDFN には、反応を引き起こす同種抗原によってさまざまなタイプが分類されます。そのタイプには、 ABO、抗 RhD、抗 RhE、抗 Rhc、抗 Rhe、抗 RhC、多抗原の組み合わせ、および抗 Kell が含まれます。これらのタイプの異なる寄与に関する世界的な有病率の研究は不足していますが、地域人口研究では、抗 RhD タイプが HDFN の最も一般的な原因であり、抗 RhE、抗 RhC、抗 Rhc がそれに続くことが示されています。^[3]

新生児溶血性疾患の徴候には、直接クームス試験（直接凝集試験とも呼ばれる）陽性、臍帯ビリルビン値の上昇、溶血性貧血などがあります。この疾患の新生児は、好中球減少症や新生児同種免疫性血小板減少症を起こす可能性もあります。 ^[要出典] 溶血によりビリルビン値が上昇します。出産後、ビリルビンは（胎盤を介して）新生児の血液から除去されなくなり、生後24時間以内に黄疸の症状（黄色がかった皮膚と白目の黄色への変色、または黄疸）が悪化します。他の形態の重度の新生児黄疸と同様に、新生児が急性または慢性の核黄疸を発症する可能性がありますが、HDNでは血球が急速かつ大量に破壊されるため、核黄疸のリスクが高くなります。同種免疫は神経毒性の危険因子であり、核黄疸の発生レベルを低下させます。重度の貧血を治療せずに放置すると、顔面蒼白、肝臓や脾臓の腫大、全身の腫れ、呼吸困難を伴う高拍出性心不全を引き起こす可能性があります。^[要出典]

HDNは胎児水腫を引き起こす可能性があり、胎児水腫は胎児浮腫を引き起こす重篤な出生前心不全の一種である。^[5]

HDN の合併症には、核黄疸、肝脾腫、胆汁濃縮症候群（濃くなった、または乾燥した）および/または歯の緑がかった着色、溶血性貧血、およびビリルビン過剰による肝臓障害などがあります。新生児期に同様の症状を引き起こす可能性のある疾患には、後天性溶血性貧血、先天性トキソプラズマ、先天性梅毒感染症、先天性胆管閉塞、およびサイトメガロウイルス（CMV）感染症などがあります。^{[出典が必要]}

• 出生時にビリルビン値が高い、または急激に上昇する^[6]
• 長期にわたる高ビリルビン血症^[6]
• ビリルビン誘発性神経機能障害^[7]
• 脳性麻痺^[8]
• 核黄疸^[9]
• 好中球減少症^{[10] [11]}
• 血小板減少症^[10]
• 溶血性貧血 –鉄剤で治療してはならない^[12]
• 遅発性貧血 – 鉄剤で治療してはならない。生後12週間まで持続することがある。^{[13] [14]}

抗体は、体が体の構成とは異質な抗原にさらされたときに生成される。母親が異質抗原にさらされてIgG（胎盤を通過しないIgMとは対照的）を産生した場合、IgGは胎児に存在する抗原を標的とし、子宮内で影響を及ぼし、出産後も持続する可能性がある。しかし、母親の抗体は免疫記憶のため、最初の不適合妊娠後も消えない。母体の血液は、抗原への再曝露により、その後の妊娠中にさらに多くの抗体を分泌し、胎児の赤血球を攻撃する可能性が高い。^[15]女性が特定の抗原に対して感作される（すなわち、IgG抗体を生成する）最も一般的な3つのモデルは、出血、輸血、およびABO不適合である。^[要出典]

胎児母体出血は、胎盤を介した胎児の血球の移動であり、中絶、子宮外妊娠、出産、妊娠中の胎盤破裂（多くの場合外傷が原因）、または妊娠中に子宮壁を破る医療処置の際に発生する可能性があります。その後の妊娠で胎児に同様の不適合がある場合、これらの抗体は胎盤を通過して胎児の血流に入り、赤血球に付着して赤血球を破壊します（溶血）。これはHDNの主な原因です。妊娠の75％で胎児と母体の血液が何らかの形で接触し、妊娠の15～50％で免疫感作の可能性のある出血が発生するためです。母体の感作を引き起こすために必要な胎児血液の量は、個人の免疫システムによって異なり、0.1mL～30mLの範囲です。^[5]

女性は治療目的の輸血を受けた可能性があります。輸血の前には、 ABO 血液型システムとRh 血液型システムの D 抗原の検査が日常的に行われます。妊娠可能年齢の女性や少女には、感作を避けるために Rhc 陽性血液またはKell ₁陽性血液を輸血すべきではないという提案がなされてきましたが、これは輸血サービスのリソースに負担をかけることになり、現在これらの血液型を検査することは経済的ではないと考えられています。HDFN は、他のさまざまな血液型システム抗原に対する抗体によっても引き起こされますが、Kell と Rh が最も頻繁に発生します。^{[引用が必要]}

3 番目の感作モデルは、血液型 O の女性に発生する可能性があります。環境中に広く存在する A 抗原および B 抗原に対する免疫反応により、通常、幼少期に IgM または IgG 抗 A 抗体および抗 B 抗体が生成されます。血液型 O の女性は、A 型および B 型の女性よりも IgG 抗 A 抗体および抗 B 抗体を生成する傾向があり、これらの IgG 抗体は胎盤を通過することができます。理由は不明ですが、新生児の溶血性疾患を引き起こす可能性のある IgG 型の A 型および B 型抗原に対する母親の抗体の発生率は、「ABO 疾患」の観察された発生率よりも高くなっています。妊娠の約 15% は、O 型の母親と A 型または B 型の子供によるものですが、これらの妊娠のうち、A/B/O 不適合による溶血性疾患が発生するのはわずか 3% です。A 抗原および B 抗原に対する抗体とは対照的に、環境抗原への曝露による Rh 抗体の生成は、個人間で大幅に異なるようです。^[16] ABO不適合およびRh不適合がある場合、抗ABO抗体により胎児赤血球が抗Rh反応を引き起こす前に母体循環から除去されるため、同種免疫のリスクは減少します。^[5]

HDN は関与する抗原の種類によって分類されます。主な種類は、ABO HDN、RhHDN、Kell HDN、およびその他の抗体です。抗体の組み合わせ (たとえば、抗 Rhc と抗 RhE が同時に発生する) は特に重篤になる可能性があります。^{[引用が必要]}

新生児ABO溶血性疾患は軽度から重度まで様々ですが、一般的には軽度の疾患です。抗A抗体と抗B抗体によって引き起こされる可能性があります。^[17]

新生児RhD溶血性疾患（Rh病とも呼ばれる）は、重度のHDNの中で最も一般的で、唯一予防可能な疾患である。1968年にRho-D免疫グロブリン（Rhogam ）が導入されて以来、母親のRho-D抗体の産生が抑制され、抗D HDNの発生率は劇的に減少した。^{[5] [18]}

Rhc HDFNは軽度から重度までの範囲があり、重度HDNの中で3番目に多い形態です。^[19]新生児のRheおよびRhC溶血性疾患はまれです。抗Cおよび抗cは両方ともDATが陰性を示しても、乳児が重篤な影響を受ける可能性があります。^{[20] [21]}間接クームス検査も実施する必要があります。

新生児の抗ケル溶血性疾患は、抗_K1抗体によって引き起こされる場合が最も多く、重度のHDNの2番目に多い形態です。抗K1関連HDNの症例の半数以上は、_複数回の輸血によって引き起こされます。他のケル抗原に対する抗体はまれです。^[19]抗ケルは、力価に関係なく重度の貧血を引き起こす可能性があります。^[22]赤血球前駆細胞を阻害することで骨髄を抑制します。^{[23] [24] [25]}

Anti-Mは、重症の乳児では直接クームス検査が陰性になる可能性があるため、HDNの存在を除外するために抗原検査を行うことも推奨しています。^[26]

キッド抗原は腎臓の内皮細胞にも存在する。^{[27] [28]}

ある研究では、抗E抗体を臨床的にほとんど影響がないと一概に判断するのは賢明ではないと述べている。また、抗E抗体HDFNの最も重篤な症例は抗体価1:2で発生したことが判明しており、抗体価は抗E抗体型の診断には信頼できないと結論付けている。^[29]

HDFNの診断は、病歴と検査結果に基づいて行われます。妊娠したばかりの女性の血清中に赤血球抗体がある場合は、その後の採血で抗体価を追跡する必要があります。胎児が同種免疫された赤血球抗原を発現すると、抗体価が上昇します。その場合、胎児中大脳動脈 ドップラー超音波検査を使用して、胎児貧血の程度と子宮内輸血の必要性を判断します。^[30]

新生児の血液検査

• 総ビリルビン値と直接ビリルビン値を含む黄疸の生化学検査。
• 全血球計算（CBC）では、赤血球の破壊によりヘモグロビンとヘマトクリットの減少が示される場合があります。
• 網状赤血球数は通常、骨髄が破壊された赤血球の代わりに新しい赤血球を作るときに増加します。また、末梢血塗抹標本で細胞の形態を調べます。著しい溶血がある場合、塗抹標本には、破砕赤血球（断片化した赤血球）、網状赤血球増多、重症の場合は赤芽球（有核赤血球としても知られる）が示されます。
• 直接クームス試験陽性（胎児子宮内輸血後は陰性となる可能性あり）

母親の血液検査

• 間接クームステスト陽性
• 妊娠初期に母体血漿から採取した細胞遊離胎児DNA（cff-DNA）は、妊娠中の母親が同種免疫されている赤血球抗原を胎児が発現しているかどうかを判断するために使用されることがある^{[31] [32]}

父親の血液検査（ほとんど必要ありません）

• 母親のCFF-DNA検査が利用できない場合、母親の血漿の力価のモニタリングと併せて、父親の赤血球抗原状態を調べることは、好ましくない代替手段となる可能性がある。

Rho(D)型不適合の場合、感作を防ぐためにRho(D)型免疫グロブリンが投与されます。しかし、他の血液型不適合に対しては、これに匹敵する免疫療法はありません。^[5]

妊娠初期

• IVIG – IVIGは静脈内免疫グロブリンの略です。これは、以前に流産を経験している場合、母体の力価が高い場合、既知の攻撃的な抗体がある場合、および宗教上の理由で輸血ができない場合に使用されます。IVIGはIUT単独よりも効果的です。^[33] IVIGとIUTの併用群では、IUT単独群よりも胎児死亡率が36％減少しました。IVIGと血漿交換を併用すると、IUTの必要性を減らすか、なくすことができます。^[34]
• 血漿交換療法 – 血漿交換療法は、直接的な血漿の交換と抗体の物理的な除去によって母体の力価を低下させることを目的とする。^[26]血漿交換療法とIVIGの併用は、以前に胎児水腫や胎児喪失を経験した女性にも使用できる。^{[35] [36]}

妊娠中期から後期

• IUT –子宮内輸血（IUT）は、腹腔内輸血（IPT）または静脈内輸血（IVT）のいずれかによって行われます。^[37] IVTはIPTよりも好まれます。^[38] IUTは35週までしか行われません。それ以降は、IUTのリスクは出産後の輸血のリスクよりも高くなります。^[39]
• ステロイド – 胎児の肺を成熟させるために、子宮内避妊手術や早期出産の前に母親にステロイドが投与されることがあります。^{[39] [40]}
• フェノバルビタール – フェノバルビタールは胎児の肝臓の成熟を助け、高ビリルビン血症を軽減するために母親に投与されることがあります。^{[40] [41]}
• 早産 – 出産は生存可能年齢以降であればいつでも起こり得る。^[38] IUTの失敗による緊急出産や、35～38週での陣痛誘発の可能性がある。 ^{[39] [42]}

Rh陽性児を妊娠しているRh陰性の母親には、D抗原への感作を防ぐために、妊娠中28週、34週、および出産後48時間以内にRh(D)免疫グロブリン（RhIG、またはRhoGam）が投与される。これは、母親が免疫反応を起こして抗D IgGを形成する前に、胎児の赤血球をD抗原と結合させることで作用する。^[5] RhIGの出産前投与の欠点は、母親が検査されたときに抗体スクリーニングが陽性となり、抗体産生につながる自然な免疫反応と区別するのが難しい場合があることである。^[要出典] Rho(D)免疫グロブリンがない場合、同種免疫化のリスクは約17％であるが、適切に投与すれば、リスクは0.1～0.2％未満に減少する。^[5]

• クームス検査 – 特定の場合（例えば母親と赤ちゃんの血液型の不適合が懸念される場合）、出生後、赤ちゃんの赤血球に付着した抗体を確認するために、赤ちゃんに直接クームス検査が行われます。この検査は、赤ちゃんの臍帯血に対して行われます。^[6]

場合によっては、直接クームス試験が陰性であっても、重篤で致命的なHDNが発生することがあります。^{[20]抗C、 [21]}抗c、^[21]抗Mの場合には間接クームス試験を実施する必要があります。抗Mの乳児は、HDNの存在を除外するために抗原検査を受けることも推奨されます。^[26]以下の検査は新生児溶血性疾患の場合にしばしば有用ですが、すべての新生児の治療に必要なわけではありません。

• Hgb – 乳児のヘモグロビンは臍帯血から検査する必要があります。^[6]
• 網状赤血球数 – 網状赤血球数は、乳児が貧血に反応して赤血球を多く産生しているときに増加します。^[6]網状赤血球数の上昇は、乳児が追加の輸血を必要としない可能性があることを意味します。^[43]網状赤血球数の低下は、IUTで治療された乳児と抗ケルによるHDNを受けた乳児で観察されます。^[21]
• 好中球 – 好中球減少症はHDNの合併症の一つであるため、好中球数をチェックする必要がある。^{[10] [11]}
• 血小板 – 血小板減少症はHDNの合併症の一つであるため、血小板数をチェックする必要がある。^[10]
• ビリルビンは臍帯血から検査する必要がある。^[6]
• フェリチン - HDNに罹患した乳児のほとんどは鉄過剰症であるため、乳児に追加の鉄を与える前にフェリチン検査を行う必要があります。^[12]
• 新生児スクリーニング検査 – 妊娠中または出産直後にドナー血液を輸血すると、新生児スクリーニング検査の結果に影響を及ぼす可能性があります。最後の輸血から 10 ～ 12 か月待ってから再検査することをお勧めします。場合によっては、唾液からの DNA 検査で特定の状態を除外できることがあります。^{[引用が必要]}

出産後の治療は症状の重症度によって異なりますが、体温の安定化とモニタリング、光線療法、適合赤血球の輸血、交換輸血、アシドーシスの補正のための重炭酸ナトリウム、および/または補助換気などが含まれる可能性があります。^[44]

• 光線療法 – 臍帯ビリルビンが3以上の場合は、紫外線照射（光線療法）が推奨されます。検査結果を待つ間、低い値で光線療法を使用する医師もいます。^[45]これにより、非抱合型ビリルビンが抱合型に変換され、乳児が排出しやすくなります。
• IVIG – IVIG は HDN の多くの症例の治療に使用され、抗 D だけでなく抗 E にも使用されています。^[46] IVIG は交換輸血の必要性を減らし、光線療法の期間を短縮するために使用できます。^[47] AAP は、「同種免疫溶血性疾患では、集中光線療法にもかかわらず TSB (総血清ビリルビン) が上昇している場合、または TSB レベルが交換レベルの 2 ～ 3 mg/dL (34 ～ 51 μmol/L) 以内である場合、静脈内 γ グロブリン (2 時間かけて 0.5 ～ 1 g/kg) の投与が推奨されます。必要に応じて、この投与量を 12 時間後に繰り返すことができます (エビデンスの質 B: 利点が害を上回る)。静脈内 γ グロブリンは、Rh および ABO 溶血性疾患における交換輸血の必要性を減らすことが示されています。」と推奨しています。^[45]
• 交換輸血 – 交換輸血は、ビリルビンが米国小児科学会が提示するノノグラムの高リスクまたは中リスクのラインに達したときに行われます（図4）。^[45]臍帯ビリルビン>4も交換輸血が必要であることを示しています。^[48]

女性が抗体を持つと、将来的に輸血が必要になった場合に輸血反応を起こすリスクが高くなります。^[49]このため、女性は常に医療警告カードを携帯し、抗体の状態をすべての医師と救急隊員に知らせることが推奨されています。^[要出典]ただし、抗体が存在しないからといって、女性が輸血反応を起こさないわけではありません。

「急性溶血性輸血反応は、免疫介在性または非免疫介在性のいずれかである可能性がある。免疫グロブリンM（IgM）抗A、抗B、または抗A、Bによって引き起こされる免疫介在性溶血性輸血反応は、通常、重篤で致命的となる可能性のある補体介在性血管内溶血を引き起こす。IgG、Rh、ケル、ダフィー、またはその他の非ABO抗体によって引き起こされる免疫介在性溶血反応は、通常、血管外隔離、輸血された赤血球の生存期間の短縮、および比較的軽度の臨床反応を引き起こす。免疫溶血による急性溶血性輸血反応は、通常の検査手順で検出できる抗体を持たない患者に発生する可能性がある。」^[50]

米国における輸血反応の概要については、参考文献を参照してください。^[51]

2003年、米国におけるRh(D)感作の発生率は出生1000人あたり6.8人であり、Rh不適合胎児を持つ女性の0.27%が同種免疫を経験している。^[5]

• 交換輸血
• 新生児溶血性疾患（ABO）
• 新生児溶血性疾患（抗ケル型）
• 新生児溶血性疾患（抗Rhc）
• 新生児溶血性疾患（抗RhE）
• 新生児等赤血球融解症
• 新生児赤血球輸血
• Rh病