新生児同種免疫性血小板減少症

新生児同種免疫性血小板減少症（NAITP、NAIT、NATP、またはNAT）は、母親の免疫系が胎児または新生児の血小板を攻撃するため、血小板数が減少する乳児の病気です。血小板数が少ないと、胎児や新生児の出血のリスクが高まります。脳内で出血が起こると、長期的な影響が出る可能性があります。

血小板抗原は母親と父親の両方から受け継がれます。NAIT は、父親から受け継いだが母親には存在しない血小板抗原に特異的な抗体によって引き起こされます。^[1] 胎児母体輸血（または胎児母体出血）により、母親の免疫系がこれらの抗原を非自己として認識し、続いて胎盤を通過する同種反応性抗体が生成されます。したがって、NAIT は、母親の血小板特異的同種抗体、およびまれにヒト白血球抗原（HLA）同種抗体^[2]（血小板によって発現される）が、対応する抗原を発現する血小板を持つ胎児に胎盤を介して移行することによって引き起こされます。

NAITは、生児出生者のうち1/800 ^[3]から1/5000 ^[4]の間で発生します。NAITに関する最近の研究では、白人集団では生児出生者のうち約1/600で発生することが示されているようです。^[5]

NAITの診断は通常、血液検査で偶然血小板数が少ないことが判明した後、または胎児や新生児の打撲や点状出血から頭蓋内出血に至るまでの出血性合併症のために行われます。 ^[6]

多くの場合、血小板数の減少は軽度であり、影響を受けた新生児はほとんど無症状のままである。^[6] NAITは、血小板数が極端に減少する最も一般的な原因であり、満期新生児の頭蓋内出血の最も一般的な原因である。^{[6] [7]}

重度の血小板減少症の場合、新生児は出産時または出産後数時間以内に出血性合併症を呈することがあります。最も重篤な合併症は頭蓋内出血で、症状のある乳児の約10％が死亡し^[6]、20％の症例で神経学的後遺症が残ります。頭蓋内出血の80％は出産前に発生します^[6] 。出産後、出血のリスクが最も高いのは生後4日間です^{[6] 。}

免疫血小板減少性紫斑病（ITP ）は、特発性血小板減少性紫斑病とも呼ばれ、自己抗体が患者自身の血小板を標的とし、血小板の破壊と血小板減少症を引き起こす病気です。免疫血小板減少性紫斑病の妊婦の抗血小板自己抗体は、患者自身の血小板を攻撃するだけでなく、胎盤を通過して胎児の血小板にも反応します。そのため、ITPは胎児および新生児の免疫血小板減少症の重要な原因です。ITPに罹患した新生児の約10％は血小板数が50,000 μL ⁻¹未満となり、1％から2％はNAITの乳児と同等の脳内出血のリスクがあります。^{[1] [8]}

血小板減少症または過去にITPと診断された母親は、血清中の抗血小板抗体の検査を受ける必要がある。症状のある血小板減少症で抗血小板抗体が特定できる女性は、ステロイドまたはIVIGを含むITPの治療を開始する必要がある。胎児のITP誘発性血小板減少症は一般にNAITよりも軽度であるため、血小板数を決定するための胎児血液分析は通常行われない。血小板減少症の程度に応じて、新生児に血小板輸血が行われることがある。^[1]

新生児の血小板数減少を引き起こす可能性のある他の状態としては、細菌やウイルスの感染、播種性血管内凝固症候群、および血小板数減少に関連するその他のまれな先天性状態などがあります。^[6]

血小板の表面には多くのタンパク質があります。各人は両親から受け継いだ異なるタンパク質セットを持っています。これらの異なる血小板タンパク質は、赤血球上の異なるタンパク質が異なる血液型を形成するのと同様に、異なる血小板グループを形成します。これらの違いは血小板の働きには影響しません。ただし、赤ちゃんが父親の血小板にはあるが母親の血小板にはないタンパク質を受け継いだ場合、母親はこの異質なタンパク質に反応して、それと戦う抗体を生成する可能性があります。^{[引用が必要]}

この抗体は母親の血液から胎児の血液に移行し、胎児の血小板に付着する可能性があります。この抗体は胎児の血小板を破壊し、胎児の血小板の生成を抑制します。また、血管壁（血管の完全性）を弱め、新しい血管の生成（血管新生）に影響を与えると考えられています。^[9]これにより、赤ちゃんの出血リスクが高まり、赤ちゃんの死につながる可能性があります。^[9]母親の抗体は赤ちゃんの血流に数週間残る可能性があり、出産前（胎児）、出産中、または出産後（新生児）に赤ちゃんの出血が発生する可能性があります。^[9]

NAIT はさまざまなタンパク質によって引き起こされる可能性があり、症例の約 80% は血小板抗原HPA -1aに対する抗体、15% は抗HPA -5b、5% はその他の抗体 (例: HPA -1b 、 HPA -15 、HPA - 3 、HPA -9b)によって引き起こされます。 ^{[10] [11]} HPA -1a は米国の人口の 98% に存在するため、HPA -1a 陰性の女性の約 2% が妊娠中にNAITのリスクにさらされる可能性があることが示唆されます。^{[1] [12]}もちろん、父親の抗原発現も考慮する必要があります。ほとんどの場合、父親はHPA -1a/1a または 1a/1b であり、母親は抗HPA -1a 抗体を持つHPA -1b/1b です。アジア系の女性では、HPA -4 抗原が最も頻繁に関与しています。^[13]

研究では、母親のHLA型DRw52a（DRB3* 0101）と抗HPA -1aの発現との間に関連があることが示されている。^{[14] [15] [16] [17]}

原因となる抗体はIgGサブタイプであるため、胎盤を通過して胎児の循環に入る可能性があります。^[要出典]

胎児・新生児溶血性疾患とは異なり、NAITは症例の最大50%で初回妊娠中に発生し^[1]、罹患胎児は妊娠の非常に初期（血小板抗原の発達と一致して妊娠20週という早い時期^[1]および子宮内の大部分の時間^{[18] ）}に重度の血小板減少症（<50,000 μL −1 ）を発症する可能性があります。通常、血小板減少症は妊娠が進むにつれて悪化します。初回妊娠中は、新生児が点状出血、挫傷または頭蓋内出血などの血小板減少症の典型的な症状を呈する出生までNAITが検出されないことがよくあります。 ^[1]子宮内頭蓋内出血は、罹患症例の約10%～30%に発生します（NAITは、血小板減少症による頭蓋内出血のほとんどの症例の根本的な原因であると考えられており、血小板減少症の他のすべての原因を合わせたよりも多くなっています）。出血のリスクは血小板数と反比例しており、血小板数が100,000 μL ⁻¹未満の場合にリスクが最大になります。^[1]

胎児が標的血小板抗原を保有するその後の妊娠では、 NAITの再発率は80％以上と推定されています。^{[6]その後の}NAIT の症例は同等かそれ以上に重篤になる可能性があります。^[6]

NAITに対する胎児の反応は様々であり、代償性の髄外造血が含まれる可能性がある。まれに胎児水腫が発生することがある。胎児貧血（赤血球不適合がある場合）も発生する可能性がある。^[1]

赤ちゃんの出血やあざ、出生後の血液検査での血小板数の減少、神経症状に気づいた場合、医師はNAITの診断を検討することがあります。赤ちゃんの中には、「点状出血」と呼ばれる特定の点状の発疹が現れる場合があります。NAITの診断が疑われる場合は、診断が確定するまで赤ちゃんはNAITに罹患しているものとして治療する必要があります。^{[19] [20]}

診断は、赤ちゃんの両親、時には赤ちゃん自身から血液サンプルを採取することで確定されます。母親と父親の血小板抗原表現型検査と、母親の血清中の抗血小板抗体のスクリーニングを実施することができます。^[12]さらに、母親と父親の血液で血小板抗原遺伝子型検査を実施して、不適合の正確な性質を決定することができます。^[要出典]

新生児の血小板数は、臨床検査では通常20,000μL以下です^{。数値が高い場合は、母体}免疫血小板減少性紫斑病などの別の診断が示唆されることがあります。^[21]

軽度の影響を受けた赤ちゃんの場合でも、その結果が将来の妊娠の効果的な管理に非常に重要になる可能性があるため、赤ちゃんを徹底的に調査して診断することが重要です。^[6]

出生前管理は、母親が以前に影響を受けた赤ちゃんを出産したことがある場合、または家族に影響を受けた赤ちゃんがいた場合にのみ行われます。^[9]

介入は侵襲的または非侵襲的に分類できます。^[要出典]

エビデンスのレビューによると、侵襲的管理は治療された妊娠1件あたり11%という比較的高い合併症率（主に早産緊急帝王切開）をもたらすことが示されています。 ^[9]非侵襲的管理も効果的であることが示されていますが、侵襲的管理で見られる比較的高い有害転帰率は伴いません。^{[9]彼らは、NAITにおける第一選択の出生前管理は、}コルチコステロイドの追加の有無にかかわらず、毎週の静脈内免疫グロブリン投与による非侵襲的であるべきであると結論付けました。^{[引用が必要]}

最近の国際ガイドラインでは、NAITの非侵襲的管理が推奨されています。^{[19] [20]}これまで、NAITの最適な出生前管理に関する国際的なコンセンサスは存在せず、^[9]出生前治療を専門とするさまざまなセンターでさまざまな戦略が使用されていました。^[9]

臍帯からの胎児血液サンプル採取と子宮内血小板輸血は、脳内出血を予防するためのNAITの最初の出産前治療でした。^[9]しかし、これは重大な危害のリスクがあるため、もはや日常的に推奨されていません。^{[9] [19]血小板数が少ない状態で} 臍帯穿刺を行うと、重篤な合併症を引き起こす可能性があり、これには胎児の心拍数の低下（胎児徐脈）、臍帯タンポナーデ、失血を含む赤ちゃんの出血性合併症が含まれます。胎児血液サンプル採取は、処置の1.3％で赤ちゃんの死亡を引き起こすと推定されていますが、発生率はセンターによって大幅に異なります。^[22]繰り返しの処置による胎児死亡の全体的なリスクは約3％（485妊娠中17人が死亡）です。^[9]

さらに、輸血した血小板の寿命が短いため、定期的に輸血が必要となり、胎児の死亡リスクが全体的に高まります。子宮内血小板輸血を行う場合は、通常、毎週繰り返します（輸血後の血小板寿命は約 8 ～ 10 日です）。胎児に投与する血小板は、原因抗原（前述のように、多くの場合、 HPA -1a）陰性でなければなりません。多くの血液供給業者（米国赤十字社、NHS Blood and Transplant、United Blood Servicesなど）は、 HPA -1a および 5b 陰性のドナーを特定しています。代わりのドナーは、もちろん原因抗原が陰性の母親です。ただし、彼女は一般的な提供基準を満たしている必要があり、母親から受け取った血小板は、原因となる同種抗体を除去するために洗浄され、移植片対宿主病のリスクを減らすために放射線照射されなければなりません。緊急に血小板輸血が必要な場合は、効果が低い可能性があることと、いかなる血液製剤の投与にもリスクが伴うことを承知の上で、不適合血小板が使用されることがある。^[1]

胎児の移植片対宿主病のリスクを減らすために、投与される細胞血液製剤はすべて放射線照射されなければならない。さらに、投与されるすべての血液製剤はCMVリスク低減型でなければならない（CMVリスク低減の目的において、CMV血清陰性および白血球低減型は本質的に同等であると考えられる）。^[1]

妊娠中および出産直後の静注免疫グロブリン（IVIG ）の使用は、乳児におけるNAITの影響を軽減または緩和し、血小板減少症の重症度を軽減するのに役立つことが示されています。最も一般的な治療法は、以前に頭蓋内出血を患った子供を出産した女性に対して、妊娠12～16週から1 g/kgの用量で毎週IVIG注入を開始することです。 ^[19]その他のすべての妊娠については、IVIGの使用について話し合う必要があり、適応がある場合は妊娠24週前に開始し、子供が生まれるまで継続する必要があります。^{[19] [23] [24] [9] [25]}場合によっては、 症例の正確な状況に応じて、この用量を2 g/kgに増やしたり、プレドニゾロンのコースと組み合わせたりします。 ^{[9] [19]}

あるレビューでは、妊娠中にIVIGのみを投与すると、治療を受けた妊娠の98.7%で頭蓋内出血が予防された（315件の妊娠で4件発生）ことがわかった。^[9]これは、ランダム化比較試験内の証拠のみを評価した以前のレビューと同様の推定値である。^[25]また、IVIGにステロイドを追加しても一貫した利点は得られなかった。^[9]

IVIGと血小板輸血の目的はどちらも出血を避けることです。胎児の出血を検出するために超音波モニタリングを行うことは推奨されません。頭蓋内出血が検出されると、通常は永久的な脳損傷が示唆されるからです (いったん損傷が発生すると、それを回復するために実行できる介入はありません)。^{[引用が必要]}

出産前には、臍帯穿刺に伴う高いリスクのため、胎児の血小板数が分からない場合があります（上記参照）。^[19] 血小板数が分からない場合は、危害のリスクを減らすために、鉗子分娩や吸引分娩などの補助的な出産方法は避けるべきです。^[19]出産が計画されている場合は、臍帯血サンプルで乳児の血小板数が低い場合に備えて、抗原陰性血小板を用意しておく必要があります。^[19]

重度の出血および/または血小板数が極めて少ない（<30,000 μL ⁻¹）乳児に対する最も迅速で効果的な治療法は、適合血小板（母親と同様に原因抗原を持たないドナーからの血小板）の輸血である。^[20]抗原陰性血小板が入手できない場合は、抗原陰性血小板が入手できるようになるまで、標準的な新生児血小板輸血を行うべきである。^{[20] [19]}血小板輸血がすぐに利用できない場合は、乳児にIVIG（1g/kg）を投与することができるが、これは24〜72時間までは血小板数に影響を及ぼさない。^[19]

重度の出血や生命を脅かす出血がある場合は、直ちに血小板輸血が必要です。^{[19] [20]}頭蓋内出血などの生命を脅かす出血が起こった場合は、さらなる出血のリスクを減らすために血小板数を増やす必要があります（> 100,000 μL ⁻¹）。^{[19] [20]}

NAITが疑われる乳児は、出生後24時間以内に頭部超音波検査を受け、頭蓋内出血の証拠がないことを確認する必要があります。^[19]

乳児の血小板数が30,000 μL ⁻¹を超え、出血の証拠がない場合、血球数が正常に戻るまで乳児を血球数で監視することができ、追加の治療は必要ありません。^[19]過去には、IVIG （1 g/kg/日を2日間）の注入が乳児に投与され、血小板数が急速に増加することが示されています。^[6]しかし、IVIGと血小板輸血は有害作用も伴うため、必要がない場合は避けるべきです。^[19]

最初の影響を受けた妊娠の後、母親が次の妊娠を計画している場合、母親と父親の血小板抗原の型別検査と、母親の同種抗体のスクリーニングを行う必要があります。検査は、基準研究所 ( ARUPなど) で受けることができます。父親のDNA検査により、関与する抗原の接合性、ひいては将来の妊娠に対するリスクを判定できます (抗原がホモ接合の場合、その後のすべての妊娠が影響を受け、ヘテロ接合の場合、その後の各妊娠に約 50% のリスクがあります)。その後の妊娠中は、妊娠 18 週という早い時期から羊水分析または母体血液を使用して胎児の遺伝子型を判定し、胎児に対するリスクを確定的に判定することもできます。^[1]

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