Rh病

Rh 病(別名、アカゲザル同種免疫、Rh (D) 病、アカゲザル不適合、青色児病) は、胎児および新生児の溶血性疾患(HDFN) の一種です。Rh 血液型システムには、D 抗原だけでなく 50 種類以上の抗原があるため、抗 D 抗体による HDFN がこの疾患の正式かつ現在使用されている名称です。「Rh 病」という用語は、抗 D 抗体による HDFN を指すのによく使用され、抗 Rh _{o (D) 免疫グロブリンが発見される前は、これが最も一般的なタイプの HDFN でした。この疾患は軽度から重度までさまざまで、生物学的父親が Rh-D 陽性の場合、} Rh-D 陰性の女性の 2 回目以降の妊娠で発生します。

現代医学のいくつかの進歩により、抗DによるHDFNは、妊娠中および出産直後に母親に抗Rh _o (D) 免疫グロブリン(Rhoclone、Rhogam、AntiD)を注射することで予防できます。抗Rh _o (D) 免疫グロブリンの使用による予防でこの疾患の軽減に成功したため、今日では他の抗体がHDFNの原因となることがより一般的になっています。

Rh疾患の症状には、黄色っぽい羊水、脾臓、肝臓、心臓の腫大、胎児の腹部への体液の蓄積などがあります。^[1]

最初の妊娠中、Rh- の母親が最初に胎児の Rh+ 赤血球 (RBC) にさらされても、Rh を認識する B 細胞を活性化させるのに通常は不十分です。しかし、出産時に胎盤が子宮壁から離れ、臍帯血が母体の循環に入り、その結果、母親は IgM 分泌形質 B 細胞を増殖させて胎児の Rh+ 細胞を血流から排除します。IgM抗体は胎盤 関門を通過しないため、最初の妊娠では Rh-D 媒介疾患による胎児への影響は見られません。しかし、Rh+ 胎児のその後の妊娠では、IgG メモリー B 細胞が再曝露時に免疫反応を起こし、これらのIgG抗 Rh(D) 抗体が胎盤を通過して胎児の循環に入ります。これらの抗体は、胎児赤血球の表面にあるタンパク質であるRh (Rh) 因子を標的としています。抗体で覆われた赤血球はIgG抗体に結合し補体経路を活性化することで破壊される。^[3]

結果として生じる貧血には、さまざまな後遺症が伴う：^{[4] [5] [6]}

1. 肝臓と脾臓が未熟な赤血球（赤芽球、そのためこの疾患の旧称は胎児赤芽球症）を循環させようとするため、胎児の未熟な造血系に負担がかかります。
2. この予想外の赤血球の需要により肝臓と脾臓が肥大すると、門脈圧亢進症と呼ばれる症状が発生し、未熟な心臓と循環器系に負担がかかります。
3. 肝臓が肥大し、赤血球生成が長期間必要となると、アルブミンなどの他のタンパク質を生成する能力が低下し、血漿コロイド浸透圧（血漿の水分保持能力）が低下して組織や体腔への水分の漏出を引き起こします。これを胎児水腫といいます。
4. 重度の貧血では、組織に酸素を届けるために拍出量を増やすことで心臓に負担がかかり、高拍出性心不全と呼ばれる状態になります。
5. 治療せずに放置すると、胎児が死亡する可能性があります。

赤血球が破壊されると、副産物としてビリルビン値が上昇します (高ビリルビン血症)。これは通常、妊娠中は問題にはなりません。母体の循環がそれを補うことができるからです。しかし、乳児が生まれると、未熟な組織だけではこの量のビリルビンを処理できず、黄疸や核黄疸(脳へのビリルビン沈着) を発症し、脳損傷や死亡につながる可能性があります。妊娠中の感作事象には、帝王切開、流産、治療的妊娠中絶、羊水穿刺、子宮外妊娠、腹部外傷、外回転術などがあります。しかし、多くの場合、明らかな感作事象はありませんでした。循環血中に抗Dを持つRh-D陽性乳児の約50%は影響を受けないか、軽度の影響のみで、全く治療を必要とせず経過観察のみで済みます。さらに20%は重度の影響を受け、子宮内にいる間に輸血が必要になります。このパターンは、他の一般的に遭遇する抗体（抗c、抗K、およびFy(a)）による他のタイプのHDFNと類似しています。^{[引用が必要]}

米国では、すべての妊婦の赤血球にRhDタンパク質があるかどうかを調べるのが標準的な治療法です。しかし、医療を受けられない場合や、他の理由で出生前ケアを受けていない場合は、この病気を予防する機会を逃してしまう可能性があります。さらに、Rh-D陽性のように見えても、実際にはタンパク質の一部が欠けていたり、ハイブリッド遺伝子によってタンパク質の発現が変化し、抗DによるHDFNのリスクがある女性を見逃さないように、分子技術がより広く使用されています。^{[7] [8]}

• 最初の出生前診察では、この抗原の弱いバージョン（弱Dと呼ばれる）を検出できるほど感度の高い方法を使用して、母親のABO血液型とRhDの有無が検査され、抗体のスクリーニングが行われます。
  • RhD タンパク質発現が陰性で、抗 D がまだ形成されていない場合は、同種免疫を予防するためのRhoGam予防の候補となります。
  • 抗D抗体が陽性の場合、妊娠期間中は​​毎月抗体価（レベル）を測定し、さらなる介入が必要かどうかを判断します。
• 胎児細胞の有無を検出するスクリーニング検査は、定量検査（クライハウアー・ベトケ法またはフローサイトメトリー）が必要かどうかを判断するのに役立ちます。これは、潜在的な感作事象（自動車事故や流産など）による曝露が疑われる場合に行われます。
• スクリーニング検査が陽性の場合、または RhoGam の適切な投与量を決定する必要がある場合は、母親が曝露した胎児の血液のより正確な量を決定するために定量検査が行われます。
  • これを判断する最も一般的な方法は、母親の血液サンプルを採取した Kleihauer–Betke テストまたはフローサイトメトリーであり、この情報に基づいて RhoGam の適切な投与量が計算されます。
• また、細胞外DNAを使った新しい検査も登場しています。母親から血液を採取し、PCR法を使って胎児DNAを検出します。^[8]この血液検査は胎児に非侵襲性であり、HDFNのリスクを判断するのに役立ちます。検査は非常に正確であることが証明されており、英国ブリストルの国際血液型基準研究所で定期的に行われています。^[9]

胎児の抗原状態を判断するために、通常は生物学的父親から血液を採取します。^[10]父親が抗原に対してホモ接合体である場合、ペアの子孫全員が抗原陽性となり、HDFNのリスクがある可能性は100%です。父親がヘテロ接合体である場合、子孫が抗原陽性となる可能性は50%です。^[11]

RhD 陰性の母親の場合、Rho(D) 免疫グロブリンは、現在の妊娠またはその後の妊娠で RhD 病を引き起こす可能性のある RhD 抗原に対する母親の免疫系の一時的な感作を防ぐことができます。RhIG の広範な使用により、先進国では胎児および新生児の Rh 病はほぼなくなりました。RhD 陰性の母親が RhD 陽性の胎児によって同種免疫されるリスクは、RhIG を適切に投与することで約 16% から 0.1% 未満に減らすことができます。^{[引用が必要]}

サウジアラビアのアラルで行われた調査の結果、母親と胎児の血液不適合性に関する女性の知識レベルは低いことがわかった（調査期間中に調査対象となった母親のうち、Rh不適合性について知っていたのは38%程度）。抗D抗体に関する知識については、母親の68.5%が知っていたのに対し、出産後の予防的抗D抗体投与について知っていた母親はわずか51%だった。^[12]

この分野の医療管理が進歩するにつれて、これらの患者は、産後、最新かつ適切なケア基準を確保するために、ハイリスク産科医/母体胎児医学、および熟練した新生児科医によってフォローされることが重要になります^[要出典]

• 妊娠の初めに行われる通常の出生前検査には、血液型と抗体のスクリーニングが含まれます。Rh 陰性 (A-、B-、AB-、または O- 血液型) で抗 D 抗体 (抗体スクリーニングで検出) を持つ母親は、胎児の Rh 抗原を判定する必要があります。胎児も Rh 陰性 (A-、B-、AB-、または O- 血液型) であれば、妊娠は他の妊娠と同様に管理できます。抗 D 抗体は、Rh 陽性 (A+、B+、AB+、または O+ 血液型) の胎児にのみ危険です。
  • 胎児の Rh は、非侵襲的出生前検査 (NIPT) を使用して検査できます。この検査では、母親から採取した血液サンプルを使用して、妊娠 10 週目に胎児の Rh 抗原 (陽性または陰性) を検査できます。Unity 検査では、NGS 技術を使用して、母体血流中の細胞遊離胎児 DNA の Rh 対立遺伝子 (遺伝子) を検索します。健康な妊娠では、母体血流中の細胞遊離 DNA の少なくとも 5% (胎児分画) は胎児由来です (胎盤細胞が DNA を母体血流に放出します)。胎児からの細胞遊離 DNA のこの小さな分画で、胎児の Rh 抗原を判定できます。
• 女性が抗D（または胎児赤血球に対する臨床的に重要な抗体）を産生していることが判明すると、高リスク妊娠として連続採血が行われ、次のステップが決定されます。
• 抗D抗体価が一定の閾値（通常8～16）に達すると、胎児貧血の兆候を検出するために超音波検査とドップラー検査が連続的に実施されます。
  • 胎児の血流速度の増加の検出は、より侵襲的な介入が必要となる可能性のある胎児貧血の代替マーカーである。
• 流速が上昇していることが判明した場合、子宮内輸血が必要 かどうかを判断するために貧血の重症度を判断する必要があります。
  • これは通常、経皮的臍帯血採取（PUBSまたは臍帯穿刺）と呼ばれる手順で行われます^[13]
• 子宮内輸血^[要出典]
  • 腹腔内輸血 - 胎児の腹部に輸血される血液
  • 血管内輸血 - 胎児の臍静脈に血液を輸血する- これは 1980 年代後半から好んで用いられる方法であり、腹腔内輸血よりも効果的です。輸血の前に臍静脈から胎児の血液サンプルを採取することができます。
  • 多くの場合、輸血ごとに複数の侵襲的処置が必要になるのを避けるために、これらすべてを同じPUBS処置で行います。

• 軽症新生児黄疸に対する光線療法
• 新生児が中等度または重度の疾患の場合、交換輸血
• 静脈内免疫グロブリン（IVIG）は、交換輸血の必要性を減らし、光線療法の期間を短縮するために使用することができます。^{[14] [15]}

1939年、フィリップ・レバイン博士とルーファス・E・ステットソン博士は、新生児溶血性疾患で死亡した死産児を産んだ25歳の母親に関する調査結果を発表しました。^[16]両親ともO型血液型であったため、出産中の失血のため、夫の血液が妻に輸血されました。しかし、妻は重度の輸血反応を起こしました。両親ともO型血液型で輸血に適合すると考えられていたため、彼らは、夫の赤血球（RBC）には存在し、妻の赤血球には存在しない、これまで発見されていなかった血液型抗原があるに違いないと結論付けました。これは、母親が胎児のRBCに対する免疫感作により血液型抗体を作ることができることを初めて示唆しました。母親が以前に曝露したのは以前の妊娠のみだったからです。彼らは当時この血液型抗原に名前を付けませんでした。そのため、アカゲザル血液型の発見は、レバイン博士とステットソン博士によるものとされています。カール・ランドシュタイナーとアレクサンダー・S・ウィーナー^{[17]は、1940年に}血液型判定と交差適合試験の表を初めて発表しました。これは長年の研究の集大成でした。しかし、この科学的な競争には複数の参加者がいて、このテーマに関する論文はほぼ同時に発表されました。レヴィンは、胎児赤芽球症として知られる病気はRh同種免疫によるものだという理論を1941年に発表し、ランドシュタイナーとウィーナーは、輸血反応を引き起こす抗体「Rh」について患者を型判定する方法を発表しました。^{[18] [19] [20]}

Rh病の最初の治療法はウィーナー氏によって発明され^[21]、後にハリー・ウォーラーステイン博士によって改良された交換輸血であった。 ^[22]約5万人の乳児がこの治療を受けた。しかし、これは病気が根付いてしまった後に治​​療することしかできず、病気を予防することはできなかった。1960年、イギリスのリバプールでロナルド・フィン氏は、リスクのある母親に胎児赤血球に対する抗体（抗RhD）を注射することで病気を予防できるかもしれないと提案した。^{[23]ほぼ同時に、}オーソ・ファーマシューティカル・コーポレーションの免疫学者でタンパク質化学者のウィリアム・ポラック博士^{[24]と、コロンビア・プレスビテリアン病院の血液銀行ディレクターのジョン・ゴーマン博士は、}コロンビア・プレスビテリアン医療センターの産科医であるヴィンセント・フレダ博士とともに、ニューヨーク市で同じ認識に達した。 3人は、シンシン刑務所の男性囚人グループに、ポラックが開発した分画技術で得られたオーソ社提供の抗体を注射することで、それを証明しようとした。^[25]

動物実験は、以前にポラック博士によってウサギの Rh モデルを使用して実施されていました。^[26]このモデルはウサギ HgA-F システムと名付けられ、ヒト Rh の動物モデルであり、ポラックのチームは、後に Rh 陰性の母親で行われたように、特定の HgA 抗体を投与することでウサギの溶血性疾患を予防する経験を積むことができました。必要なことの 1 つは、Rh 陰性の妊娠した雌の Rh 陽性胎児に由来する Rh 陽性細胞の循環レベルを決定するために使用できる投与実験でした。これは最初にウサギのシステムで行われましたが、その後、ポラック博士の指導の下でマニトバ大学で実施されたヒト試験で、抗 Rh _o (D) 免疫グロブリンが妊娠中の同種免疫を予防できることが確認されました。^[要出典]

マリアンヌ・カミンズさんは、規制当局の承認後に抗Rh _{o (D) 免疫グロブリン（RHIG）の予防注射を受けた最初のリスクのある女性でした。} ^[27]臨床試験は、米国、英国、ドイツ、スウェーデン、イタリア、オーストラリアの42のセンターで実施されました。RHIGは最終的に1968年に英国と米国で承認されました。^[28] FDAは、RhoGAMというブランド名で、分娩後3日（72時間）以内に投与する300μgの固定用量でこの薬を承認しました。その後、妊娠中の予防を含む、より広い周産期の投与が承認されました。1年以内に、この抗体は50万人以上の女性に注射され、大きな成功を収めました。タイム誌はこれを1960年代の医学的成果トップ10の1つに選びました。 1973 年までに、米国だけで 50,000 人以上の赤ちゃんの命が救われたと推定されています。Rh 陰性の母親から生まれた赤ちゃんの病気を予防するために Rh 免疫グロブリンを使用することは標準的な方法となり、米国だけで毎年 10,000 人の赤ちゃんの命を奪っていたこの病気は、先進国では事実上根絶されました。1980 年、シリル クラーク、ロナルド フィン、ジョン G. ゴーマン、ヴィンセント フレダ、ウィリアム ポラックは、アカゲザル血液型と Rh 疾患の予防に関する研究により、臨床医学研究のアルバート ラスカー賞を受賞しました。^{[出典が必要]}

• ジェームズ・ハリソン（献血者） - Rh疾患の赤ちゃんを救うために1150回以上献血したオーストラリア人

• 国立臨床評価機構（NICE）の抗D予防ガイドライン
• 米国における輸血反応の概要