補因子（生化学）

補因子とは、酵素が触媒として働くために必要な非タンパク質性の化学化合物または金属イオンのことです。補因子は、生化学的変換を補助する「ヘルパー分子」と考えることができます。これらの反応速度は、酵素反応速度論と呼ばれる研究分野で特徴づけられます。補因子は、結合した状態を維持することで機能を発揮することが多いという点で、リガンドとは異なります。

補因子は、無機イオンと補酵素と呼ばれる複雑な有機分子の2 種類に分類できます。^{[ 1 ]}補酵素は主にビタミンやその他の有機必須栄養素から少量得られます (定義によっては「補因子」という用語の使用を無機物質に限定しているものもありますが、ここでは両方の種類が含まれます)。^{[ 2 ] [ 3 ]}

補酵素はさらに2種類に分けられます。1つ目は「補欠分子族」と呼ばれ、タンパク質に強固に（あるいは共有結合で永久的に）結合した補酵素から構成されます。^{[ 4 ]} 2つ目のタイプの補酵素は「補基質」と呼ばれ、タンパク質に一時的に結合します。補基質はある時点でタンパク質から放出され、その後再び結合することがあります。補欠分子族と補基質はどちらも同じ機能を持ち、酵素とタンパク質の反応を促進します。補因子を持たない不活性酵素はアポ酵素と呼ばれ、補因子を持つ完全な酵素はホロ酵素と呼ばれます。^{[ 5 ]}

国際純正・応用化学連合（IUPAC）は「補酵素」を少し異なる形で定義しており、すなわち、緩く結合した低分子量の非タンパク質有機化合物であり、化学基または電子の解離可能な担体として酵素反応に関与するものと定義しています。補欠分子族は、タンパク質中に強く結合した非ポリペプチド単位であり、酵素反応のたびに再生されるものと定義されています。^{[ 6 ]}

酵素や酵素複合体の中には、複数の補因子を必要とするものがあります。例えば、解糖系とクエン酸回路の接合部にある多酵素複合体ピルビン酸デヒドロゲナーゼ^{[ 7 ]}は、5つの有機補因子と1つの金属イオンを必要とします。すなわち、緩く結合したチアミンピロリン酸（TPP）、共有結合したリポアミドとフラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）、補基質であるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD ⁺）と補酵素A（CoA）、そして金属イオン（Mg2 ⁺）です。^{[ 8 ]}

有機補因子は、ビタミンであるか、ビタミンから作られることが多い。多くは、 ATP、補酵素A、FAD、NAD ⁺のように、構造の一部としてヌクレオチドアデノシン一リン酸（AMP）を含んでいる。この共通の構造は、古代のRNAワールドにおけるリボザイムの一部としての共通の進化起源を反映している可能性がある。分子のAMP部分は、酵素が補酵素を「つかんで」異なる触媒中心間で切り替えるための「ハンドル」のようなものと考えることができると示唆されている。^{[ 9 ]}

補因子は大きく2つのグループに分けられます。フラビンやヘムなどの有機補因子と、 Mg ²⁺、Zn ²⁺、Cu ⁺、Mn ²⁺などの金属イオンや鉄硫黄クラスターなどの無機補因子です。

有機補因子は、補酵素と補欠分子族にさらに分類されることがあります。補酵素という用語は、特に酵素を指し、したがってタンパク質の機能的特性を指します。一方、「補欠分子族」は、補因子とタンパク質の結合の性質（強固な結合か共有結合か）を強調し、構造的特性を指します。補酵素、補因子、補欠分子族の定義は、資料によって若干異なります。強固に結合した有機分子を補欠分子族とみなし、補酵素とはみなさないものもあれば、酵素活性に必要な非タンパク質有機分子をすべて補酵素と定義し、強固に結合したものを補酵素補欠分子族と分類するものもあります。これらの用語は、しばしば曖昧に用いられます。

1980年のTrends in Biochemistry Sciences誌の書簡では、文献における混乱と、補欠分子族と補酵素群の本質的に恣意的な区別について指摘し、以下のスキームを提案した。ここで、補因子は、酵素活性に必要なタンパク質と基質以外の追加物質として定義され、補欠分子族は、単一の酵素分子に結合して触媒サイクル全体を経る物質として定義された。しかし、著者は「補酵素」の包括的な単一の定義にたどり着くことができず、この用語を文献で使用しないことを提案した。^{[ 10 ]}

有機補因子は、酵素に緩くまたは強く結合し、反応に直接関与する小さな有機分子（通常、分子量が 1000 Da 未満）です。^{[ 5 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]}後者の場合、酵素を変性させずに除去することが困難な場合は、補欠分子族と呼ばれることがあります。緩く結合した補因子と強く結合した補因子の間に明確な区別はありません。^{[ 5 ] NAD +}のように、多くの補因子は、ある酵素では強く結合しますが、他の酵素では緩く結合します。^{[ 5 ]}別の例として、チアミンピロリン酸（TPP）は、トランスケトラーゼまたはピルビン酸デカルボキシラーゼでは強く結合しますが、ピルビン酸デヒドロゲナーゼでは弱く結合します。^{[ 27 ]}他の補酵素、例えばフラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）、ビオチン、リポアミドなどは強く結合します。 ^{[ 28 ]}強固に結合した補因子は一般的に同じ反応サイクル中に再生されるが、弱く結合した補因子は別の酵素によって触媒される後続の反応で再生されることがある。後者の場合、補因子は基質または補基質とみなすこともできる。

ビタミンは_、多くの有機補因子（例：ビタミンB1、B2、_B6、B12、ナイアシン、葉酸）の前駆体として、または補酵素自体（例：ビタミンC）として機能します。しかし、ビタミンは体内で他の機能も果たしています。^{[ 29 ]}多くの有機補因子には、電子伝達体NADやFAD、アシル基を運ぶ補酵素Aなどのヌクレオチドも含まれています_。これらの補因子のほとんどは、非常に多様な種に見られ、一部はすべての生命形態に普遍的です。この広範な分布の例外は、メタン生成菌で進化した独自の補因子のグループであり、これはこの古細菌のグループに限定されています。^{[ 30 ]}

酵素触媒による工業プロセスは非常に効率的ですが、一部の酵素はニコチンアミド補因子（NADH/NAD+、NADP/NAPH）に依存しています。このような補因子は高価であるため、これらのプロセスは経済的に競争力がありません。最近、いくつかの合成有機化合物が、天然補因子の経済的に有望な生体模倣体として特定されました。^{[ 31 ]}

代謝中間体としての補因子

代謝には膨大な数の化学反応が関わっていますが、そのほとんどは官能基の転移を伴ういくつかの基本的なタイプの反応に分類されます。^{[ 61 ]}この共通の化学反応により、細胞は少数の代謝中間体を使用して、異なる反応間で化学基を運ぶことができます。^{[ 62 ]}これらの基転移中間体は、緩く結合した有機補因子であり、しばしば補酵素と呼ばれます。

各クラスの基質転移反応は、特定の補因子によって実行され、その補因子は、それを生成する一連の酵素と、それを消費する一連の酵素の基質となります。その例として、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD ⁺ ）を補因子として使用する脱水素酵素が挙げられます。ここでは、数百種類の異なる酵素が基質から電子を取り除き、NAD ^{+ をNADH に}還元します。この還元された補因子は、基質を還元するために電子を必要とする細胞内の還元酵素の基質となります。 ^{[ 33 ]}

したがって、これらの補因子は代謝の一部として継続的にリサイクルされます。たとえば、人体におけるATPの総量は約0.1モルです。このATPは常にADPに分解され、その後ATPに再変換されます。したがって、任意の時点でATP + ADPの総量はほぼ一定に保たれます。ヒト細胞が使用するエネルギーには、 1日に100～150モルのATPの加水分解が必要であり、これは約50～75kgに相当します。典型的な状況では、ヒトは1日の間に体重分のATPを消費します。^{[ 63 ]}これは、各ATP分子が1日に1000～1500回リサイクルされることを意味します。   

In a number of enzymes, the moiety that acts as a cofactor is formed by post-translational modification of a part of the protein sequence. This often replaces the need for an external binding factor, such as a metal ion, for protein function. Potential modifications could be oxidation of aromatic residues, binding between residues, cleavage or ring-forming.^[85] These alterations are distinct from other post-translation protein modifications, such as phosphorylation, methylation, or glycosylation in that the amino acids typically acquire new functions. This increases the functionality of the protein; unmodified amino acids are typically limited to acid-base reactions, and the alteration of resides can give the protein electrophilic sites or the ability to stabilize free radicals.^[85] Examples of cofactor production include tryptophan tryptophylquinone (TTQ), derived from two tryptophan side chains,^[86] and 4-methylidene-imidazole-5-one (MIO), derived from an Ala-Ser-Gly motif.^[87] Characterization of protein-derived cofactors is conducted using X-ray crystallography and mass spectroscopy; structural data is necessary because sequencing does not readily identify the altered sites.

The term is used in other areas of biology to refer more broadly to non-protein (or even protein) molecules that either activate, inhibit, or are required for the protein to function. For example, ligands such as hormones that bind to and activate receptor proteins are termed cofactors or coactivators, whereas molecules that inhibit receptor proteins are termed corepressors. One such example is the G protein-coupled receptor family of receptors, which are frequently found in sensory neurons. Ligand binding to the receptors activates the G protein, which then activates an enzyme to activate the effector.^[88] In order to avoid confusion, it has been suggested that such proteins that have ligand-binding mediated activation or repression be referred to as coregulators.^[89]

• Enzyme catalysis
• Inorganic chemistry
• Organometallic chemistry
• Bioorganometallic chemistry
• Cofactor engineering
• Vitamin

• Bugg T (1997).酵素と補酵素化学入門. オックスフォード：Blackwell Science. ISBN 978-0-86542-793-8。

• 補因子に関する講義（2016年10月5日アーカイブ、Wayback Machine保存）（PowerPointファイル）
• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）における酵素＋補因子
• CoFactorデータベース