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ホスホフルクトキナーゼ欠損症は、常染色体劣性遺伝形式をとるまれな筋代謝疾患です。骨格筋や赤血球を含む全身のホスホフルクトキナーゼ（PFK）酵素の欠損が特徴です。ホスホフルクトキナーゼは解糖系に関与する酵素です。PFKが欠損すると解糖経路の完了が阻害されます。そのため、阻害された経路を経由するすべての産物、すなわちアデノシン三リン酸（ATP）が不足することになります。
人間だけでなく他の哺乳類（特に犬）にも影響を与える可能性がある。[ 4 ]この病気は、1965年にこの症状を初めて観察した日本の医師、樽井誠一郎（1927年生まれ）にちなんで名付けられた。 [ 5 ]
ヒトPFK欠損症は、古典型、遅発型、乳児型、溶血型の4種類に分類されます。これらの種類は、症状が現れる年齢と症状の種類によって区別されます。[ 6 ]
古典的なホスホフルクトキナーゼ欠損症は、この疾患の中で最も一般的なタイプです。このタイプでは、運動誘発性の筋肉のけいれんと筋力低下（時には横紋筋融解症）、ミオグロビン尿、および数時間後に濃い尿を引き起こす溶血性貧血がみられます。 [ 7 ]ミオグロビンの処理による損傷後に腎臓が尿酸を処理できなくなるため、高尿酸血症がよくみられます。激しい運動後の吐き気と嘔吐も、古典的なPFK欠損症の一般的な兆候です。多くの患者はビリルビン値も高く、黄疸の外観につながることがあります。このタイプのPFK欠損症の症状は通常、幼児期に現れます。
遅発型PFK欠損症は、その名の通り、成人期以降に発症する疾患です。遅発型ホスホフルクトキナーゼ欠損症によく見られる症状は、ミオパチー、筋力低下、疲労感です。この疾患の典型的なタイプに見られる重篤な症状の多くは、遅発型では見られません。
ホスホフルクトキナーゼ欠損症は、まれに乳児型でも発症します。この欠損症の乳児は、筋緊張低下（筋緊張低下）、関節拘縮、脳症、心筋症などの症状を示すことがよくあります。また、中枢神経系にも症状が現れることがあり、通常はけいれん発作として現れます。PFK欠損症の乳児は、呼吸器系の問題を抱えていることもよくあります。乳児型PFK欠損症の生存率は低く、死因は呼吸不全であることが多いです。
この疾患の最も特徴的な症状は溶血性貧血であり、赤血球が早期に破壊される。溶血性PFK欠損症の患者では、筋力低下や痛みはそれほど一般的ではない。
犬におけるこの疾患の症状は、ヒトにおける症状と類似している。特に、PFK欠損犬では、軽度ではあるが持続的な貧血と溶血発作、運動不耐性、ヘモグロビン尿、粘膜の蒼白化または黄疸がみられる。[ 8 ]筋力低下や痙攣はまれな症状ではないが、ヒトのPFKM欠損症ほど一般的ではない。
タルイ病を発症するには、両親がともに遺伝子欠陥の保因者でなければならず、子供が劣性形質の完全な形で生まれる必要がある。リスクの最良の指標は、PFK欠損症の家族がいることである。[ 9 ]
犬のホスホフルクトキナーゼ欠損症は、主にイングリッシュ・スプリンガー・スパニエルとアメリカン・コッカー・スパニエルに見られますが、ウィペットやワハテルハウンドでも報告されています。[ 10 ] [ 11 ]これらの犬種のいずれかから派生した雑種犬も、PFK欠損症を遺伝するリスクがあります。
ホスホフルクトキナーゼは、3 種類のサブユニット ( PFKL (肝臓)、PFKM (筋肉)、PFKP (血小板))からなる四量体酵素です。これらのサブユニットの組み合わせは、対象となる組織によって異なります。[ 12 ]この疾患では、ホスホフルクトキナーゼ酵素の M サブユニット (PFKM) の欠損により、赤血球や横紋筋細胞(骨格筋細胞) などの細胞が炭水化物(グルコースなど) をエネルギーとして利用する能力が損なわれます。他のほとんどのグリコーゲン蓄積症とは異なり、解糖系に直接影響します。[ 13 ] この変異により、ホスホフルクトキナーゼがフルクトース-6-リン酸をグリセルアルデヒド-3-リン酸に分解する前にリン酸化する能力が損なわれます。これは解糖経路の律速段階です。この段階の阻害により、アデノシン二リン酸（ADP）からアデノシン三リン酸（ATP）の生成が阻害され、激しい運動中に筋肉に利用できるエネルギーが不足します。その結果、この疾患の一般的な症状である筋肉の痙攣や痛みが生じます。[ 14 ]
遺伝子変異がホスホフルクトキナーゼ欠損症の原因である。ヒトではPFKMをコードする遺伝子のいくつかの異なる変異が報告されているが、その結果、機能のほとんどない、あるいは全くないPFKMサブユニットが産生される。[ 15 ]その結果、罹患者は正常なホスホフルクトキナーゼ酵素機能の約50～65%しか示さない。[ 16 ]
PFK欠損症は、PFKMをコードする遺伝子のナンセンス変異の結果であると考えられています。これにより、正常な機能を欠く不安定な切断型タンパク質が生成されます。その結果、骨格筋におけるPFKM活性がほぼ完全に失われます。この変異を持つ犬は、赤血球中のPFKMの割合が高いため、赤血球中のPFK活性は正常の10～20%を示します。[ 17 ]
ホスホフルクトキナーゼ欠損症の症状は、ホスホグリセリン酸キナーゼ、ホスホグリセリン酸ムターゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、β-エノラーゼ、アルドラーゼAの欠損症など、他の代謝性疾患の症状とよく似ていることがある。[ 7 ]したがって、適切な診断は治療計画を決定する上で重要である。
診断は、グリコーゲンの過剰蓄積を示す筋生検によって行うことができます。筋肉内のグリコーゲン沈着は、グリコーゲンの分解を調節する正常なグルコース分解の阻害の結果です。血液検査では、ホスホフルクトキナーゼの活性を測定します。この疾患の患者では、この活性が低下します。[ 19 ]また、患者はクレアチンキナーゼの上昇を示すこともよくあります。[ 7 ]
治療では通常、筋肉痛や痙攣を防ぐために患者は激しい運動を控える必要がある。炭水化物を避けることも推奨される。[ 20 ]
ケトジェニックダイエットは、PFK欠損症の乳児の症状も改善しました。この治療法の根拠は、低炭水化物・高脂肪食によって、体がグルコースの代わりに脂肪酸を主要なエネルギー源として利用するように強制されるというものです。これにより、解糖系の酵素的欠陥が回避され、変異したPFKM酵素の影響が軽減されます。この治療法が有効であるかどうかを証明するには十分な研究が行われていませんが、この選択肢を調査するための試験は継続されています。[ 21 ]
変異遺伝子の保因者であるかどうかを判定するための遺伝子検査も利用可能です。
犬のホスホフルクトキナーゼ欠損症の診断は、ヒトの診断に使用される血液検査と同様です。ほとんどの場合、確定診断には赤血球全体のPFK活性を測定する血液検査が使用されます。[ 22 ]また、この疾患の存在を確認するためのDNA検査も利用可能です。[ 23 ]
治療は主に支持療法で行われます。飼い主は、犬をストレスや興奮を伴う状況から遠ざけ、高温環境や激しい運動を避けるようアドバイスされます。また、溶血発作の兆候に注意を払うことも重要です。この疾患の発生率を減らすため、変異型遺伝子を持つ犬は繁殖から除外する必要があります。
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