CARD-CCファミリー

CARD -CCタンパク質ファミリーは、進化的に保存された「カスパーゼ活性化およびリクルートメントドメイン」（CARD）とコイルドコイル（CC）ドメインによって定義されます。^{[1] [2]}コイルドコイル（CC）は、構造タンパク質やモータータンパク質、転写因子などの多くのタンパク質のオリゴマー化ドメインとして機能します。これは、モノマーが重合によって高分子複合体に変換されることを意味します。^[3]ヒトやその他の顎脊椎動物では、このファミリーはCARD9と 3 つの「CARD 含有MAGUKタンパク質」（CARMA）^[4]タンパク質CARD11（CARMA1）、CARD14（CARMA2）、およびCARD10（CARMA3）で構成されています。MAGUK タンパク質DLG5にはCARD ドメインと CC ドメインの両方が含まれていますが、その CARD ドメインの進化的起源はおそらく異なるため、CARD-CC タンパク質と同じファミリーには属していません。^[5]

このタンパク質ファミリーは古くから存在し、刺胞動物の時代まで遡ることができますが、これまではヒトとマウスでしか研究されていませんでした。特に、このタンパク質ファミリーは昆虫や線虫には存在しないため、最も人気のある無脊椎動物 モデル生物(ショウジョウバエやC. elegans ) でその機能を研究することは不可能です。無脊椎動物にはCARD9に似た祖先 CARD-CC メンバーしか存在せず、CARMA ドメイン構成を持つ CARD-CC メンバーの最古の出現は、顎のない脊椎動物のヌタウナギです。サメにはすでに4 つの CARD-CC ファミリー メンバーがすべて存在しており、このことから、3 つの異なる CARMA CARD-CC ファミリー メンバーは、顎のある脊椎動物の進化の直前または非常に初期、つまり約 5 億年前に 2 回の重複イベントによって形成されたことがわかります。マウスとヒトの4つのCARD-CC相同メンバーは発現ドメインが異なり、CARD9は主に骨髄球で発現し、CARD11はリンパ球で発現するのに対し、CARD10とCARD14は主に非造血細胞で発現しています。4つのCARD-CCファミリーメンバー間のこの遺伝子発現の差異は、少なくともカエル（アフリカツメガエル）と魚類（ダニオ・レリオ）の時代まで遡って保存されており^[6] 、 4つのCARD-CCファミリーメンバーが初期の顎脊椎動物の進化以来、異なる機能を持っていたことを示しています。

マウスとヒトの4つのCARD-CCファミリータンパク質に共通するのは、異なるタンパク質キナーゼC アイソフォームによって活性化され、^{[7]活性化されると}BCL10とパラカスパーゼ MALT1がリクルートされ、いわゆるCBM複合体を形成することです。4つの異なるCBM複合体があり、その組み立てを担うCARD-CCファミリーメンバーによって定義されます：CBM-9 (CARD9)、CBM-1 (CARD11/CARMA1)、CBM-2 (CARD14/CARMA2)、CBM-3 (CARD10/CARMA3) ^[8] 。CBM複合体の組み立てにより、 MALT1へのTRAF6のリクルートと、下流のNF-κB転写活性の活性化および炎症性サイトカインの発現が起こります。異なるCARD-CCファミリーメンバーは異なる発現パターンを示し、異なるCARD-CCファミリータンパク質の機能獲得または機能喪失変異は異なる表現型を引き起こします。

• CARD9の機能喪失変異はデクチン1のようなレクチン受容体シグナル伝達を阻害し、真菌感染症に対する感受性を高める。^{[9] [10]}
• CARD9の機能獲得変異は線維筋痛症と関連しているようで、英国バイオバンクではエクソーム配列と健康データの関連性として便秘、過敏性腸症候群、その他の心身症の合併症とも関連している可能性がある 。^[11]
• CARD11の強力な機能喪失変異は、 T細胞およびB細胞抗原受容体シグナル伝達における重要な下流シグナルメディエーターであるため、リンパ球機能に重篤な障害を引き起こし、重症複合免疫不全症（SCID）を引き起こす。^[12]
• CARD11の弱い（低形質）変異はアトピー性皮膚炎を引き起こす。^[13]
• CARD11の機能獲得変異はB細胞リンパ腫またはBENTAを引き起こす可能性がある。^{[14] [15]}
• CARD14の機能獲得変異は乾癬またはPRPを引き起こす。^{[16] [17]}
• CARD14の機能喪失変異は、皮膚微生物に対する免疫応答の破壊によりアトピー性皮膚炎を引き起こす可能性があるという兆候がある。 ^[18]
• CARD10には明らかな機能獲得変異や機能喪失変異はないが、特定の癌変異体では過剰発現することがあり^{[19] 、} CARD10には緑内障に関連するSNPが存在する^[20]。