Loading article…
| ホスホジエステラーゼI | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 3.1.4.1 | ||||||||
| CAS番号 | 9025-82-5 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| |||||||||
ホスホジエステラーゼ 1（PDE1、EC 3.1.4.1、系統名オリゴヌクレオチド 5 ′ -ヌクレオチドヒドロラーゼ）は、カルシウム依存性ホスホジエステラーゼおよびカルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼとしても知られるホスホジエステラーゼ 酵素です。これは、11 のホスホジエステラーゼ ファミリー（PDE1-PDE11）の 1 つです。ホスホジエステラーゼ 1 には、PDE1A、PDE1B、および PDE1C の 3 つのサブタイプがあり、これらはさらにさまざまなアイソフォームに分かれます。さまざまなアイソフォームは、 cAMPおよびcGMPに対して異なる親和性を示します。[1] [2]
発見
Ca 2+刺激ホスホジエステラーゼ 1の存在は、それぞれCheung (1970)、Kakiuchi、Yamazaki (1970) によるウシ 脳とラット脳の研究の結果として初めて実証されました。 [1] [3]その後、この酵素はさまざまな哺乳類の 組織や他の真核生物に広く分布していることがわかりました。現在、この酵素はPDEスーパーファミリー酵素の中で最も集中的に研究されているメンバーの 1 つであり、[3]現在 11 の遺伝子ファミリーを代表しており、[1] [4]最もよく特徴付けられています。[3]
この分野のさらなる研究とモノクローナル抗体の利用可能性の増加により、さまざまなホスホジエステラーゼ1アイソザイムが存在し、特定され精製されていることが明らかになりました。現在では、ホスホジエステラーゼ1は組織特異的アイソザイムとして存在することが分かっています。[3]
構造
ホスホジエステラーゼ1アイソザイムファミリーはクラスI酵素に属し、[2] [5]これには全ての脊椎動物ホスホジエステラーゼと一部の酵母酵素が含まれます。[5]クラスI酵素はすべて少なくとも250個のアミノ酸からなる触媒コアを持っていますが、クラスII酵素にはそのような共通の特徴がありません。[5]
通常、脊椎動物のPDEは50～150 kDaの直鎖状タンパク質の二量体です。[5]これらは3つの機能ドメインで構成されています。保存された触媒コア、調節N末端、C末端です[3-5]。タンパク質はキメラであり、各ドメインは特定の機能に関連しています。[2]
調節性N末端は、様々なホスホジエステラーゼの種類で大きく異なります。[4] [5]これらは触媒コアに挟まれており、触媒ドメインを自己阻害する領域が含まれています。また、細胞内局在を制御する配列を標的としています。ホスホジエステラーゼ1では、この領域にカルモジュリン結合ドメインが含まれています。[4]
ホスホジエステラーゼ 1 (および他の種類のホスホジエステラーゼ) の触媒ドメインには、N 末端サイクリンフォールド領域、リンカー領域、および C 末端ヘリカルバンドルの3 つのらせんサブドメインがあります。これらのサブドメインのインターフェイスに深い疎水性ポケットが形成されます。これは 4 つのサブサイトで構成されています。サブサイトは、金属結合部位 (M サイト)、コアポケット (Q ポケット)、疎水性ポケット (H ポケット)、および蓋領域 (L 領域) です。M サイトは、いくつかの金属原子とともに疎水性ポケットの底部に配置されています。金属原子は、すべてのホスホジエステラーゼファミリーメンバーで完全に保存されている残基に結合します。金属原子の正体は絶対的に確実ではありません。ただし、いくつかの証拠から、少なくとも 1 つの金属が亜鉛であり、もう 1 つはマグネシウムである可能性が高いことが示されています。亜鉛配位球は、 3 つのヒスチジン、1 つのアスパラギン酸、および 2 つの水分子で構成されています。マグネシウム配位球には同じアスパラギン酸と5つの水分子が含まれており、そのうち1つは亜鉛分子と共有されています。金属イオンの役割としては、構造の安定化と水酸化物の活性化による触媒作用の媒介が挙げられます。[4]
ドメインは「ヒンジ」領域によって分離されており、限定的なタンパク質分解によって実験的に分離することができます。[2]
ホスホジエステラーゼ1アイソザイムファミリー（ホスホジエステラーゼ4ファミリーとともに）は最も多様性に富み、多数のスプライスバリアントPDE1アイソフォームが含まれています。PDE1A、PDE1B、PDE1Cの3つのサブタイプがあり、さらにさまざまなアイソフォームに分かれています。[1] [2]
ローカリゼーション
さまざまな組織/細胞における PDE1 アイソフォームの局在と細胞内での位置は次のとおりです。
表 1. 組織および細胞内のさまざまな PDE1 の位置。
PDE1アイソフォームのほとんどは細胞質に存在すると報告されている。しかし、PDE1が細胞内領域に局在する例もあるが、そのような局在の原因となる分子メカニズムについてはほとんどわかっていない。さまざまなアイソフォームのユニークなN末端またはC末端領域により、さまざまなタンパク質が特定の細胞内ドメインに標的化される可能性があると考えられている。[2]
機能的役割
- 3′-ヒドロキシ末端オリゴヌクレオチドの3′-ヒドロキシ末端から5′-ヌクレオチドを加水分解的に除去する
リボヌクレオチドとデオキシリボヌクレオチドの両方を加水分解しますが、ポリヌクレオチドに対する活性は低いです。
cGMPやcAMPなどの細胞内セカンドメッセンジャーは、さまざまな細胞特異的刺激に反応して濃度が急激に変化します。これらのセカンドメッセンジャーの濃度は、シクラーゼの相対的な合成活性と環状ヌクレオチドPDEの分解活性によって大きく左右されます。[3] PDE1はcGMPとcAMPの両方を分解します。[8]
さまざまなアイソフォームは、cAMP および cGMP に対して異なる親和性を示します。PDE1A および PDE1B は cGMP を優先的に加水分解しますが、PDE1C は cAMP と cGMP の両方を高い親和性で分解します。たとえば、ヒトおよび他の種の気道平滑筋では、一般的な PDE1 が環状ヌクレオチドの加水分解活性の 50% 以上を占めています。[9] PDE1 の欠失および過剰発現は、アゴニスト誘導 cAMP シグナル伝達に強い影響を及ぼしますが、基礎 cAMP レベルにはほとんど影響を及ぼさないことが実証されています。 [10]皮質および視床から線条体への入力では、PDE1 活性が cGMP を介して神経伝達物質の放出を制御します。[11]
薬理学
PDE1は、Ca 2+ /カルモジュリンによるin vitro調節により、cGMPとcAMPを介した細胞シグナル伝達経路と細胞内カルシウム濃度を調節する経路を統合するメカニズムとして機能すると考えられています。[2] PDE1アイソザイムのさまざまな病態生理学的プロセスにおける正確な機能は、ほとんどの研究がin vitroで行われているため明らかではありません。したがって、さらなる研究をin vivo研究に向けることが不可欠です。[3]
PDE1 は、数多くの生理学的および病理学的プロセスにおいて役割を果たしていることが示唆されています。
- PDE1Aは血管平滑筋の濃度を調節する働きをしている可能性が高く、慢性ニトログリセリン投与に反応してラット大動脈で上昇することが分かっている。また、精子機能にも役割を果たしている可能性がある。[8]
- PDE1B ノックアウトマウスは運動活動が増加し、いくつかのパラダイムでは記憶力と学習能力が低下しました。PDE1Bはドーパミンシグナル伝達にも関与しており、活性化免疫細胞のいくつかの種類で誘導されます。 [8] PDE1B mRNAはPHAまたは抗CD3/CD28活性化ヒトTリンパ球で誘導され、アレルギー疾患に関与するIL-13調節に関与しています。[1]
- PDE1Cは、少なくともヒトの平滑筋においては、平滑筋増殖の主要な調節因子であることが示されています。増殖していない平滑筋細胞（SMC）ではPDE1Cの発現レベルは低いですが、増殖しているSMCではPDE1Cの発現レベルが高くなります。そのため、PDE1Cの阻害は、動脈硬化の病態生理に大きく寄与するSMC増殖の阻害と考えられており、有益な効果をもたらす可能性があると考えられます。[8] PDE1Cのもう1つの役割は嗅覚[4]、精子機能と神経シグナル伝達の調節です。[8]
規制
PDE1ファミリーの特徴は、カルシウム（Ca 2+）とカルモジュリン（CaM）による調節である。[12]カルモジュリンはカルシウム依存的に環状ヌクレオチドPDEを活性化することが示されており、PDE1を完全に活性化するには4つのCa 2+がカルモジュリンに協調的に結合する必要がある[2]。モノマーあたり1つのCa 2+ /CaM複合体がN末端近くの結合部位に結合すると、環状ヌクレオチドの加水分解が刺激される。無傷の細胞では、PDE1は細胞外空間から細胞内に進入するCa 2+によってほぼ独占的に活性化される。Ca 2+とCaMによるPDE1の調節はin vitroで研究されており、これらの研究により、Ca 2+ -CaMの疎水性溝内の8つのメチオニン残基がPDE1の結合と活性化に必要であることがわかっている。 CaMのN末端ローブの変異はPDE1を活性化する能力に影響を与えるため、CaMのC末端ローブはCaMをPDE1に誘導し、N末端ローブは酵素を活性化すると考えられています。Ca 2+-CaM調節タンパク質のCaM結合領域に芳香族残基（通常はトリプトファン）が存在することも、PDE1への結合に必要である可能性があります。[12]
異なる PDE1 アイソザイム間では、 Ca 2+ /CaM に対する親和性に大きな違いがあります。一般に、PDE1 酵素は複合体に対して高い親和性を持っていますが、親和性はリン酸化によって影響を受ける可能性があります。タンパク質キナーゼ A による PDE1A1 と PDE1A2 のリン酸化、および CaM キナーゼ II による PDE1B1 のリン酸化により、カルモジュリン活性化に対する感受性が低下します。 [1]このリン酸化は、ホスファターゼであるカルシニューリンによって逆転できます。[2]アイソザイムのリン酸化は、CaM に対するアイソザイムの親和性の低下、およびアイソザイムの CaM 活性化に必要なCa 2+濃度の増加を伴います。 [3]
阻害剤とその機能
PDE は、リガンドやセカンドメッセンジャーの分解を制御することで、合成速度と比べ、濃度の変化率がより急速かつ大きくなるという基本的な薬理学的原理に基づいて、治療ターゲットとして研究されてきました。もう 1 つの理由は、ほとんどの細胞における cAMP と cGMP のレベルが通常マイクロモル範囲であるため、PDE が効果を発揮するために非常に高いレベルの内因性基質と競合する必要がないことです。[2]
PDEの触媒ドメインの高解像度結晶構造が利用可能になったことで、非常に強力で特異的な阻害剤の開発が可能になった。[6]
PDE1阻害剤として報告されている多くの化合物は、PDE1の触媒部位と直接相互作用するのではなく、化合物KS505aなどのカルモジュリン結合部位のレベルで、またはベプリル、フルナリジン、アミオダロンなどのCa 2+ /カルモジュリンに直接相互作用します。[1]
触媒部位と相互作用する阻害剤は活性部位の一部、主にQポケットの周囲、時にはMポケットの近くを占めます。[13]相互作用の主なポイントは、PDEの触媒機構に重要なグルタミン残基と相互作用するために基質プリン環を配向させるのに関与する保存された疎水性ポケットです。[6]
阻害剤の相互作用は、水を介して媒介される金属イオンとの相互作用、ヌクレオチド認識に関与するタンパク質残基との水素結合相互作用、そして最も重要なのは活性部位の空洞を裏打ちする疎水性残基との相互作用の3つの主要なタイプに分けられます。既知の阻害剤はすべて、これら3種類の相互作用を利用しているようで、したがってこれらの相互作用は新しいタイプの阻害剤の設計の指針となるはずです。[13]
当初、PDE1阻害剤は血管弛緩剤として有効であると主張されていました。しかし、精製されたクローン酵素が利用可能になったことで、現在ではそのような阻害剤は実際にはPDE5に対しても同等の活性があることがわかっています。[4]これらの阻害剤には、例えばザプリナスト、8-メトキシメチルIPMX、SCH 51866などがあります。[1]
すべてのPDEは細胞質および/または細胞内膜に局在するため、治療効果のあるすべてのPDE阻害剤は細胞内に取り込まれなければならない。[8]
現在、組織におけるPDE1の機能的役割を評価するために使用できる、実際に効果的な特定のPDE1阻害剤は存在しません。[1]
一般的な阻害剤
ニモジピンは、L型Ca 2+チャネルに特異的に拮抗/阻害するジヒドロピリジンであり、最初はPDE1阻害剤として説明されました。この効果は、マイクロモル範囲で基礎およびカルモジュリン刺激精製PDE1を阻害するため、カルシウム拮抗薬としての特性とは関係ありません。低濃度のニモジピンはL型カルシウムチャネルを阻害するため、組織および細胞ホモゲネートにおけるPDE1の関与を推定するためにのみ使用できます。[1]
ビンポセチンは、基礎およびカルモジュリン活性化PDE1の特異的阻害剤として説明されています。この効果は、cGMPよりもcAMPの増加につながります。[1] [14]主にPDE1を関与させるための薬理学的ツールとして使用されます。ビンポセチンは、PDE1のさまざまなサブタイプを異なる方法で阻害し（IC 50は8～50μm）、PDE7Bも阻害できます。BK（Ca）チャネルに直接活性化作用があるため、PDE1の機能的役割を調査するための特定のツールとして使用することはできません。[1]ビンポセチンは血液脳関門を通過し、脳組織に取り込まれます。ビンポセチンは電圧依存性カルシウムチャネルに影響を与える可能性があると仮定されています。[14]
IC224 は PDE1 (IC 50 = 0.08 μM) を 127 の選択比 (次に感受性の高い PDE のIC 50値と PDE1 の IC 50値の比) で阻害します。これは ICOS 社によって開発されました。IC224 が同様に基底およびカルモジュリン活性化 PDE1 サブタイプを阻害する場合、この化合物は PDE1 活性の特性評価と病態生理学における PDE1 のさまざまな役割の明確な調査に非常に役立つ可能性があります。[1]
疾患の抑制剤
ほぼすべてのホスホジエステラーゼは中枢神経系で発現しており、この遺伝子ファミリーは精神疾患や神経変性疾患の治療における新たな標的の魅力的な供給源となっている。[6]
PDE1A2は、以下の神経変性疾患において潜在的な役割を果たしている可能性がある。[4]
PDE1Cはインスリン放出の調節に役割を果たしている可能性があり[5] 、動脈硬化性病変または再狭窄中に増殖する平滑筋細胞を標的とする可能性がある。[4] [15]
参考文献
- ^ abcdefghijklmn Lugnier C (2006 年 3 月). 「環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ (PDE) スーパーファミリー: 特定の治療薬開発のための新たなターゲット」. Pharmacol. Ther . 109 (3): 366–98. doi :10.1016/j.pharmthera.2005.07.003. PMID 16102838.
- ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Bender AT、Beavo JA（2006年9月）。「 環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ：分子制御から臨床使用まで」。Pharmacol . Rev . 58 （ 3）：488–520。doi ： 10.1124 /pr.58.3.5。PMID 16968949。S2CID 7397281。
- ^ abcdefg Kakkar R、Raju RV、Sharma RK (1999 年 7 月)。「カルモジュリン依存性環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ (PDE1)」。Cell. Mol. Life Sci . 55 (8–9): 1164–86. doi :10.1007/s000180050364. PMC 11146777. PMID 10442095. S2CID 23724340 . [永久リンク切れ ]
- ^ abcdefg Jeon YH、Heo YS、Kim CM、他 (2005 年 6 月)。「ホスホジエステラーゼ: タンパク質構造の概要、潜在的な治療への応用、および医薬品開発における最近の進歩」。Cell . Mol. Life Sci . 62 (11): 1198–220. doi :10.1007/s00018-005-4533-5. PMC 11139162. PMID 15798894. S2CID 9806864 .
- ^ abcdef Dousa TP (1999年1月). 「腎臓の細胞生物学と病態生理学における環状3′,5′-ヌクレオチドホスホジエステラーゼアイソザイム」. Kidney Int . 55 (1): 29–62. doi : 10.1046/j.1523-1755.1999.00233.x . PMID 9893113.
- ^ abcde Menniti FS、Faraci WS、Schmidt CJ （2006年8月）。「中枢神経系のホスホジエステラーゼ：医薬品開発のターゲット」Nat Rev Drug Discov . 5 （ 8）：660–70。doi ：10.1038 / nrd2058。PMID 16883304。S2CID 419810。
- ^ Khorana GH (1961)。「ホスホジエステラーゼ」。Boyer PD、Lardy H、Myrbäck K (編)。酵素。第5巻 (第2版)。ニューヨーク: Academic Press。pp. 79–94。
- ^ abcdef Bischoff E (2004年6月). 「PDE阻害の効力、選択性、および非選択性の影響」. Int. J. Impot. Res . 16 (Suppl 1): S11–4. doi : 10.1038/sj.ijir.3901208 . PMID 15224129.
- ^ Giembycz MA (2005 年 6 月). 「PDE4 後の生活: 二重特異性ホスホジエステラーゼ阻害剤による有害事象の克服」Curr Opin Pharmacol . 5 (3): 238–44. doi :10.1016/j.coph.2005.04.001. PMID 15907909.
- ^ Thevelein JM、de Winde JH (1999 年 9 月)。「酵母 Saccharomyces cerevisiae における cAMP タンパク質キナーゼ A 経路の新しい感知メカニズムとターゲット」。Mol . Microbiol . 33 (5): 904–18. doi : 10.1046/j.1365-2958.1999.01538.x . PMID 10476026。
- ^ Fieblinger, Tim; Perez-Alvarez, Alberto; Lamothe-Molina, Paul J; Gee, Christine E; Oertner, Thomas G (2022-08-03). 「シナプス前cGMPは線条体のシナプス強度を設定し、運動学習に重要である」. EMBO Reports . 23 (8): e54361. doi :10.15252/embr.202154361. ISSN 1469-221X. PMC 9346481 . PMID 35735260.
- ^ ab Goraya TA、Cooper DM (2005 年 7 月)。「Ca 2+ -カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ (PDE1): 現在の展望」。Cell . Signal . 17 (7): 789–97. doi :10.1016/j.cellsig.2004.12.017. PMID 15763421。
- ^ ab Card GL、England BP、 Suzuki Y、et al. (2004年12月)。「ホスホジエステラーゼ を阻害する薬剤の活性の構造的基礎」。Structure。12 ( 12 ): 2233–47。doi : 10.1016 /j.str.2004.10.004。PMID 15576036。
- ^ ab 「ビンポセチン。モノグラフ」。Altern Med Rev . 7 (3): 240–3。2002年6月。PMID 12126465 。
- ^松本 剛、小林 剛、 鎌田健（2003年8月）。 「血管系におけるホスホジエステラーゼ」。J Smooth Muscle Res . 39（4）：67–86。doi ：10.1540/jsmr.39.67。PMID 14692693。
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)におけるホスホジエステラーゼ + I
