PDE4阻害剤

ホスホジエステラーゼ4阻害剤（一般にPDE4阻害剤と呼ばれる）は、環状アデノシン一リン酸（cAMP）に対するホスホジエステラーゼ4 （PDE4）の分解作用を阻害するために使用される薬剤です。これは、より大きなPDE阻害剤ファミリーの一員です。PDE4ファミリーの酵素は、免疫細胞に最も多く存在するPDEです。これらは、免疫細胞と中枢神経系の細胞の両方でcAMPを加水分解する主な役割を担っています。^{[ 1 ]}

PDE4阻害薬の代表例はロリプラムです。PDE4阻害薬は、認知機能促進作用（長期記憶の改善を含む）^{[ 2 ]} 、覚醒促進作用^{[ 3 ]}、神経保護作用^{[ 4 ] [ 5 ]}、抗炎症作用^{[ 6 ]}を有すること が知られています。そのため、PDE4阻害薬は、大うつ病性障害（臨床的うつ病）、不安障害、統合失調症[ ^{7 ] [ 8 ]、パーキンソン病[9]}、^{アルツハイマー病}[ 10 ^{] 、}多発性硬化症^{[ 11 ]} 、注意欠陥多動性障害、ハンチントン病、脳卒中、自閉症などの中枢神経系疾患や、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、喘息、関節リウマチなどの炎症性疾患を含む、^多様な疾患群の治療薬として研究されてき^ました。^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}

PDE4D阻害は、PDE4A阻害と同様に、PDE4阻害薬の抗うつ効果の原因となっているようです。^{[ 14 ]}同様に、PDE4B阻害はPDE4阻害薬の抗精神病効果に必要であるようです。^{[ 13 ]}この見解に沿って、死後研究では、PDE4B多型と中枢神経系における遺伝子発現の変化が統合失調症と双極性障害に関連していることが示されています。[15] PDE4はまた、前頭皮質におけるD1/ PKA ^{/ DARPP -} 32シグナル伝達カスケードを調節しており、これが_PDE4阻害薬の抗精神病効果と認知促進効果に寄与している可能性があります。^{[ 16 ]}一方、 PDE4Cは主に末梢で発現しているため、PDE4阻害薬の末梢効果（例えば、抗炎症効果）に部分的に関与している可能性があります。^{[ 14 ]} PDE4阻害はラットのエタノール探索行動と摂取量を軽減することも知られており、^{[ 17 ]}アルコール依存症の治療に有用である可能性を示唆している。実際、ある実験では、乾癬用のPDE4経口薬を服用した重度の飲酒者は、プラセボを服用した人に比べてアルコール摂取量が有意に減少したことが判明している。^{[ 18 ]} いくつかの異なる証拠から、脳腫瘍の治療に治療効果があることが示唆されている。^{[ 19 ]}

PDE4阻害剤の臨床開発は、強力な催吐作用によって妨げられており、これは最後野に発現するPDE4Dの阻害に関連していると考えられている。^{[ 14 ]}

PDE4阻害薬の最も一般的な副作用は、吐き気、嘔吐、および関連する一般的な消化器系の副作用です。その他の副作用としては、ロフルミラストの臨床使用で発見された呼吸器感染症や尿路感染症などがあります。^{[ 20 ]}

• アプレミラストはフタルイミド誘導体であり、 2014年3月に乾癬性関節炎の治療薬として米国FDAによって承認され^{[ 21 ]}、 2014年9月にはオテズラという商品名で尋常性乾癬の治療薬として承認された^{[ 22 ]}。
• カフェインは弱い非選択的PDE阻害剤である。^{[ 23 ]}カフェインの代謝物であるテオフィリンはより強力なPDE阻害剤である。^{[ 23 ]}
• シロミラストは、COPDの治療薬としてグラクソ・スミスクライン社によって臨床開発されている。^{[ 24 ]}
• クリサボロール（AN2728）は、乾癬およびアトピー性皮膚炎の局所治療用のホウ素含有薬です。^{[ 25 ] [ 26 ]} 2歳以上の患者の軽度から中等度のアトピー性皮膚炎（湿疹）の治療薬として、2016年12月14日にEucrisaというブランド名でFDAの承認を受けました。 ^{[ 27 ]}
• ジアゼパムはベンゾジアゼピン系の抗不安薬、健忘薬、催眠薬、鎮静薬、筋弛緩薬である。^{[ 28 ]}
• ジファミラスト^{[ 29 ] [ 30 ]}：PDE4B阻害剤
• ドロタベリン
• エンシフェントリン
• グラウシンは、アポルフィンアルカロイドであり、低効力PDE4阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ドーパミン拮抗薬、および5-HT2Aポジティブアロステリックモジュレーターであり、東ヨーロッパおよびアイスランドで鎮咳薬として使用されている。
• イブジラストは、主に喘息や脳卒中の治療に用いられる神経保護作用および気管支拡張作用を有する薬剤です。PDE4を最も強く阻害しますが、他のPDEサブタイプに対しても顕著な阻害作用を示すため、投与量に応じて選択的PDE4阻害剤または非選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤として作用します。
• ルテオリンは、ピーナッツやその他の植物から抽出されたサプリメントで、IGF-1の特性も持っています。^{[ 31 ]}
• メセンブレノン、ハーブSceletium tortuosum (カンナ)からのアルカロイド。
• メセンブリン、Sceletium tortuosum (カンナ)に存在するアルカロイド。
• MRM3379：PDE4D阻害剤
• ムフェミラスト
• ネランドミラスト：PDE4B阻害剤
• ピクラミラストは、ロリプラムよりも強力な阻害剤である。^{[ 32 ]}
• ロフルミラストは、メルク社によりEU、ロシア、米国でDaxas ^{[ 20 ]}およびDalirespという商品名で重度の慢性閉塞性肺疾患の治療薬として、またZoryveというブランド名で尋常性乾癬の治療薬として認可されている。^{[ 33 ]}
• ロリプラムは、薬理学的研究における調査ツールとして使用される。
• ザトルミラスト：PDE4D阻害剤
• オリスミラスト: PDE 4B/4D デュアル阻害剤
• レバミラスト：PDE4B阻害剤

PDE4は環状アデノシン一リン酸（cAMP）を加水分解して不活性なアデノシン一リン酸（AMP）に変換する。PDE4を阻害するとcAMPの加水分解が阻害され、細胞内のcAMP濃度が上昇する。

• サリドマイド類似体の開発
• フォルスコリン