遺伝子 PTGDR遺伝子 は、喘息やその他のアレルギー疾患に関連する染色体座である14番染色体のq22.1（すなわち14q22.1）に位置しています。[ 6 ] 4つのイントロン と5つのエクソン からなるPTGDRは 、約44キロダルトンの タンパク質をコードしますが、複数の選択的スプライシング転写バリアントもコードします。[ 7 ]
リガンド
活性化リガンド PGD 2 は0.5 ～ 1 ナノモルの 濃度でDP 1 に結合して活性化します。以下のプロスタノイドの DP 1 への結合および活性化の相対的な効力は、PGD 2 >> PGE 2 プロスタグランジン F 2α PGI 2 トロンボキサン A2 であり、PGD 2は DP 1 への結合および刺激においてPGE 2 より 100 倍以上強力です。[ 13 ] 2 の非酵素的転位としてin vitroおよびin vivoで急速に形成され（シクロペンテノンプロスタグランジンを参照）、DP 1 に結合して活性化する。PDJ2はPDG2とほぼ同等の効果を発揮し、後者の2つのPGJはPDG2よりも100倍および300倍効力が低い。[ 14 ] [ 15 ] 1 への結合および刺激においてPGD 2 とほぼ同等の効力を持つことが判明し、この受容体の機能の研究に使用された。[ 14 ]
トレプロスチニルという 薬剤は、DP 1 だけでなく、他の2つのプロスタノイド受容体であるEP 2 とIP に対しても高い親和性を持つリガンドであり、強力な活性化剤である。[ 16 ]
アクティビティ
アレルギー
動物実験 動物における実験的に誘発されたアレルギー反応の研究は、アレルギーにおけるDP 1の関与をさらに示唆している。DP 1 遺伝子ノックアウト および/または受容体拮抗薬 によるDP 1 阻害は、卵白アルブミン誘発喘息のマウスモデルにおける気道炎症、閉塞、過敏症、およびプロアレルギー性サイトカイン およびケモカイン産生を著しく減少させ、アレルギー性 結膜炎 、鼻炎 、および喘息のモルモットモデルにおけるアレルギー症状も減少させる。 [ 8 ] [ 9 ] ラットの皮膚またはウサギの眼にPGD 2 を投与すると、局所的なアレルギー症状が引き起こされる。これらの反応は、DP 1 活性化によって媒介されると考えられているが、まだ証明されていない。 [ 9 ] 1 活性化剤の気管内投与によるDP 1 の活性化は、樹状細胞上のDP 1を活性化し、Foxp3+ CD4+ 制御性 T 細胞 の数を増加させることで気道アレルギー性炎症を抑制した。[ 22 ] 1 の活性化は、マウスのアレルギー性炎症における好酸球増加症を減少させ、抗原提示 ランゲルハンス細胞の 機能を阻害する。[ 23 ] 1 が 、試験した動物モデル、そしておそらくは調査したアレルギー反応の種類に応じて、アレルギー反応を促進または抑制できることを示唆している。
ヒトを対象とした研究 ヒトのアレルゲン吸入試験では、気管支肺胞洗浄液 中のPGD 2 レベルの上昇がみられる。さらに、ヒトボランティアの鼻や皮膚にPGD 2 を投与すると局所的なアレルギー症状が現れ、喘息患者にPGD 2 を吸入させると気道の収縮と気道収縮反応の増強が起こる。[ 9 ] 1 によって媒介される可能性がある。
中枢神経系 PGD 2 は ヒトや他の哺乳類の脳内で最も豊富なプロスタノイドであり、DP 1 受容体はマウスの基底前脳のクモ膜母 線維柱細胞に存在します。PGD 2 - DP 1経路はげっ歯類の ノンレム睡眠 の調節に関与しています。マウスの側脳室またはラットの脳に PGD 2 を注入すると、野生型 (WT) 動物ではノンレム睡眠量が増加しますが、DP 1 欠損動物では増加しません。この睡眠誘導には、DP 1依存的な アデノシン 生成の刺激とそれに続くアデノシンによるアデノシン A2A 受容体 の刺激が関与していると考えられます。[ 24 ] [ 25 ] ヒトでは、アデノシンからイノシンへの代謝の低下に関連する ADA の遺伝子変異が、睡眠中の深い睡眠と SWA に関与することが報告されています。これらの研究は、DP 1 が ヒトの睡眠において同様の役割を果たしている ことを示唆しています。 [ 25 ]
肺高血圧症 肺動脈性高血圧症は、 トレプロスチニル 、エポプロステノール 、イロプロスト 、ベラプロストなどのプロスタサイクリンI 2 （PGI 2 ）模倣薬などの生存率を高める特定の肺動脈血管拡張薬で一般的に治療されます。最近の研究では、DP 1 とPGI 2受容体タンパク質がヒトの肺動脈と肺静脈に発現していること、トレプロスチニルは分離したヒト肺血管標本においてDP 1 を介して作用することで肺静脈の弛緩を引き起こしたが、イロプロストは引き起こさなかったこと、そしてヒト肺静脈におけるDP 1 に対するトレプロスチニルの効果は、原発性肺高血圧症に対するその治療効果に寄与する可能性があることがわかっています。[ 26 ]
再生 雄マウスの研究では、DP 1の活性化が SOX9 の核内移行を誘導し、それによってセルトリ細胞 と胚性生殖腺 の成熟を促すシグナルを送ることが示されている。このDP 1活性化回路の障害は、マウスでは 停留精巣 （すなわち精巣が陰嚢に下降しない状態）などの雄性生殖器の成熟障害を引き起こし、ヒトでも同様のことが起こる可能性があると示唆されている。[ 10 ]
ゲノム研究 ヒトゲノム研究では、一塩基多型 変異 とアレルギー疾患の発症率増加との関連が示されています。2つの異なる集団での研究では、-549T>C、-441C>T、および-197T>C変異間の関連が再現され、1つの集団での研究では、-613C>T変異が鼻ポリープ 、喘息、および/またはアスピリン過敏症 の発症率増加と関連付けられていました。-197T>Cおよび-613C>T変異は、花粉およびダニに対するアレルギー反応の発症率増加とも関連していました。1つの集団での研究では、-731A>C変異が関連付けられ、2つの異なる集団での研究では、6651C>T変異が喘息および/または気管支過敏症の発症率増加と関連付けられていました。内在性バリアントrs17831675、rs17831682、およびrs58004654（現在はrs7709505と呼ばれている）は、単一集団研究において喘息の発生率増加と関連付けられている。[ 27 ] [ 6 ]
参考文献 1 2 3 GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000168229 – Ensembl 、2017年5月 1 2 3 GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000071489 – Ensembl 、2017年5月 ↑ 「ヒトPubMed参照:」。米国国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館 。 ↑ 「マウス PubMed 参照:」 。 米国国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館 。 ↑ 「Entrez Gene: PTGDR プロスタグランジン D2 受容体 (DP)」 。 1 2 Lee YH, Choi SJ, Ji JD, Song GG (2013). "PTGDR多型と喘息感受性：メタアナリシス". Molecular Biology Reports . 40 (3): 2195–203 . doi : 10.1007/s11033-012-2280-x . PMID 23192614. S2CID 2643718 . ↑ 「PTGDR プロスタグランジン D2 受容体 [ ホモ・サピエンス (ヒト) ] - 遺伝子 - NCBI」 。 1 2 3 Matsuoka T , Narumiya S (2007). "Prostaglandin receptor signaling in disease" . TheScientificWorldJournal . 7 : 1329–47 . doi : 10.1100/tsw.2007.182 . PMC 5901339. PMID 17767353 . 1 2 3 4 Claar D、Hartert TV、Peebles RS (2015)。 「アレルギー 性 肺炎症と喘息におけるプロスタグランジン の 役割」 。Expert Review of Respiratory Medicine。9 ( 1 ): 55–72。doi : 10.1586 / 17476348.2015.992783。PMC 4380345。PMID 25541289 。 1 2 3 Rossitto M、 Ujjan S、Poulat F、Boizet-Bonhoure B (2015)。 「 生殖 における プロスタグランジンD2シグナル伝達経路の複数の役割」 。Reproduction。149 ( 1): R49–58。doi : 10.1530 /REP- 14-0381。PMID 25269616 。 ↑ Yagami T, Koma H, Yamamoto Y (2016). "中枢神経系におけるシクロオキシゲナーゼとプロスタグランジンの病態生理学的役割". Molecular Neurobiology . 53 (7): 4754– 71. doi : 10.1007/s12035-015-9355-3 . PMID 26328537 . S2CID 11624385 . 1 2 Boie Y 、 Sawyer N、Slipetz DM、Metters KM、Abramovitz M (1995)。 「ヒトプロスタノイドDP受容体の分子クローニングと特性評価」 。The Journal of Biological Chemistry。270 ( 32 ): 18910–6。doi : 10.1074 / jbc.270.32.18910。PMID 7642548 。 ↑ "DP1受容体 | プロスタノイド受容体 | IUPHAR/BPS薬理学ガイド" 。 1 2 Wright DH、Metters KM、Abramovitz M、Ford-Hutchinson AW (1998)。 「組換えヒトプロスタノイドDP受容体の特性評価と新規選択的DPアゴニストL-644,698の同定 」 。British Journal of Pharmacology。123 ( 7 ) : 1317–24。doi : 10.1038 / sj.bjp.0701708。PMC 1565289。PMID 9579725 。 ↑ Straus DS、Glass CK ( 2001 ) 。 「シクロペンテノンプロスタグランジン：生物学的活性と細胞標的に関する新たな知見」。Medicinal Research Reviews。21 ( 3): 185–210。doi : 10.1002 /med.1006.abs。PMID 11301410 。 ↑ Kumar P、Thudium E 、 Laliberte K、Zaccardelli D、Nelsen A ( 2016)。 「4 つ の投与経路 によるトレプロスチニル の 薬物動態に関する包括的なレビュー」 。Clinical Pharmacokinetics。55 ( 12): 1495–1505。doi : 10.1007 / s40262-016-0409-0。PMC 5107196。PMID 27286723 。 ↑ Norman P (2014年1月). 「DP2受容体拮抗薬の現状に関する最新情報；概念実証から臨床試験の失敗、そして有望な新薬まで」 Expert Opin Investig Drugs . 23 (1): 55–66 . doi : 10.1517/13543784.2013.839658 . PMID 24073896. S2CID 19977989 . ↑ Kobeissy FH、Doré S、Shafique Ahmad A (2015)。 急性 興奮毒性および脳虚血後の神経損傷に対するプロスタグランジンD2 DP1受容体の細胞保護的役割 。Frontiers in Neuroengineering。CRC Press/Taylor & Francis。ISBN 9781466565982 PMID 26269890 . 1 2 コルベッキ J、バラノフスカ＝ボシアッカ I、グトウスカ I、フルベク D (2014)。 「シクロオキシゲナーゼ経路」 。 アクタ ビオキミカ ポロニカ 。 61 (4): 639–49 . 土井 : 10.18388/abp.2014_1825 。 PMID 25343148 。 ↑ 小熊 哲、浅野 和、石坂 A (2008)。 「喘息の病態生理学におけるプロスタグランジン D(2) とその受容体の役割」 。 アレルギー学インターナショナル 。 57 (4): 307–12 . 土井 : 10.2332/allergolint.08-RAI-0033 。 PMID 18946232 。 ↑ Hohjoh H, Inazumi T, Tsuchiya S, Sugimoto Y (2014). "皮膚におけるプロスタノイド受容体と急性炎症". Biochimie . 107 Pt A: 78– 81. doi : 10.1016/j.biochi.2014.08.010 . PMID 25179301 . ↑ Kagawa S, Fukunaga K, Oguma T, Suzuki Y, Shiomi T, Sayama K, Kimura T, Hirai H, Nagata K, Nakamura M, Asano K (2011). "慢性喘息マウスの気道における好酸球の持続的蓄積におけるプロスタグランジンD2受容体CRTH2の役割". International Archives of Allergy and Immunology . 155 (Suppl 1): 6– 11. doi : 10.1159/000327257 . PMID 21646789 . S2CID 34914925 . ↑ Ricciotti E 、 FitzGerald GA (2011)。 「 プロスタグランジンと炎症」 。 動脈 硬化、血栓症、血管生物学 。31 ( 5 ) : 986–1000。doi : 10.1161/ATVBAHA.110.207449。PMC 3081099。PMID 21508345 。 ↑ Matsuoka T, Narumiya S (2008). "The roles of prostanoids in infection A2AR and sickness behaviors". Journal of Infection and Chemotherapy . 14 (4): 270– 8. doi : 10.1007/s10156-008-0622-3 . PMID 18709530 . S2CID 207058745 . 1 2 Huang ZL、Zhang Z、Qu WM ( 2014)「睡眠覚醒調節におけるアデノシンとその受容体の役割」。 神経 学および精神医学におけるアデノシン受容体 。International Review of Neurobiology、第119巻 、 349–71 頁。doi : 10.1016/B978-0-12-801022-8.00014-3。ISBN 9780128010228 PMID 25175972 ↑ Benyahia C、Boukais K、Gomez I、Silverstein A、Clapp L、Fabre A、Danel C、Leséche G、Longrois D、Norel X (2013)。「ヒト肺動脈および肺静脈の血管弛緩に対する臨床的に使用されているPGI2模倣薬の比較研究、DP受容体の役割」 。Prostaglandins & Other Lipid Mediators。107 ： 48–55。doi ： 10.1016 / j.prostaglandins.2013.07.001。PMID 23850788 。 ↑ Ferré S (2015). "GPCRヘテロ四量体：古典的薬理学への挑戦" . Trends in Pharmacological Sciences . 36 (3): 145– 52. doi : 10.1016/j.tips.2015.01.002 . PMC 4357316 . PMID 25704194 .
さらに読む Boyce JA (2004). 「喘息における肥満細胞の役割」Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids . 69 ( 2– 3): 195– 205. doi : 10.1016/S0952-3278(03)00081-4 . PMID 12895603 . Chiba T, Kanda A, Ueki S, et al. (2007). "ヒト気管支上皮細胞におけるPGD2の新規受容体の可能性". Int . Arch. Allergy Immunol . 143 (Suppl 1): 23–7 . doi : 10.1159/000101400 . PMID 17541272. S2CID 29630170 . Senior J、Sangha R、Baxter GS、et al. (1992) 「非妊娠ヒト子宮筋におけるプロスタノイドFP、DP、IP、TP受容体のin vitro特性評価」 Br . J. Pharmacol . 107 (1): 215–21 . doi : 10.1111/j.1476-5381.1992.tb14489.x . PMC 1907618 . PMID 1422574 . Boie Y、Sawyer N、Slipetz DM、et al. (1995) 「ヒトプロスタノイドDP受容体の分子クローニングと特性解析」 J. Biol. Chem . 270 (32): 18910–6 . doi : 10.1074/jbc.270.32.18910 . PMID 7642548 . 石川 TO、玉井Y 、ロシェル JM ら (1997)「マウスプロスタグランジン D、E、F およびプロスタサイクリン受容体をコードする遺伝子のマッピング」Genomics.32 ( 2): 285–8 . doi : 10.1006/geno.1996.0118 . PMID 8833158 . 小林 哲也、牛久比 文雄、成宮 誠 (2000) 「プロスタグランジン I およびプロスタグランジン D 受容体のリガンド結合特性を付与するアミノ酸残基。部位特異的変異誘発による同定」 . J. Biol. Chem . 275 (32): 24294–303 . doi : 10.1074/jbc.M002437200 . PMID 10827082 . Wright DH、Ford-Hutchinson AW、Chadee K、Metters KM (2001) 「ヒトプロスタノイドDP受容体はLS174T細胞におけるムチン分泌を刺激する」 Br . J. Pharmacol . 131 (8): 1537–45 . doi : 10.1038/sj.bjp.0703688 . PMC 1572485 . PMID 11139429 . Gervais FG、Cruz RP、Chateauneuf A、et al. (2002) 「PGD2受容体CRTH2およびDPを介した好酸球の化学運動、脱顆粒、およびアポトーシスの選択的調節」 J. Allergy Clin. Immunol . 108 (6): 982–8 . doi : 10.1067/mai.2001.119919 . PMID 11742277 . 野口英樹、柴崎正樹、神岡正樹ら （2002）。「造血プロスタグランジンD合成酵素およびヒトプロスタノイドDP受容体遺伝子の新規多型」。臨床 実験アレルギー32 （1 ） ：93-6。doi ：10.1046 / j.0022-0477.2001.01261.x。PMID 12002745。S2CID 24779233。 Hakonarson H、Bjornsdottir US、Halapi E、et al. (2002)。「喘息の主要感受性遺伝子は染色体14q24にマッピングされる」。Am . J. Hum. Genet . 71 (3): 483–91 . doi : 10.1086/342205 . PMC 379187 . PMID 12119603。 岩崎M、永田K、高野Sら （2002）。「アトピー性皮膚炎患者における新規プロスタグランジンD2受容体CRTH2と循環Tヘルパー2細胞との関連」。J . Invest. Dermatol . 119 (3): 609–16 . doi : 10.1046/j.1523-1747.2002.01862.x . PMID 12230502。 Strausberg RL、Feingold EA、Grouse LH、et al. (2003) 「15,000を超える全長ヒトおよびマウスcDNA配列の生成と初期解析」 . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 99 (26): 16899–903 . Bibcode : 2002PNAS...9916899M . doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241. PMID 12477932 . モアランド RB、ネーラ A、キム NN、 他（2003年）。 「ヒト海綿体平滑筋における機能的プロスタグランジン D (DP) 受容体の発現」。内部。 J.インポット。解像度 14 (6): 446–52 .土井 : 10.1038/sj.ijir.3900900。PMID 12494276。S2CID 25830532。 Faveeuw C、Gosset P、Bureau F、et al. (2003) 「プロスタグランジンD2は複数のシグナル伝達経路を介してマウス樹状細胞におけるインターロイキン-12の産生を阻害する」。Eur . J. Immunol . 33 (4): 889–98 . doi : 10.1002/eji.200323330 . PMID 12672054. S2CID 34871329 . Angeli V、Staumont D、Charbonnier AS、et al. (2004) 「Dプロスタノイド受容体1の活性化は免疫および皮膚アレルギー反応を調節する」 J. Immunol . 172 (6): 3822–9 . doi : 10.4049/jimmunol.172.6.3822 . PMID 15004188 . Gerhard DS、Wagner L、Feingold EA、et al. (2004) 「NIH 全長 cDNA プロジェクト: 哺乳類遺伝子コレクション (MGC) の現状、品質、および拡張」Genome Res . 14 ( 10B): 2121–7 . doi : 10.1101/gr.2596504 . PMC 528928. PMID 15489334 . Oguma T, Palmer LJ, Birben E, et al. (2004). "プロスタノイドDP受容体変異体の喘息感受性における役割" . N. Engl. J. Med . 351 (17): 1752–63 . doi : 10.1056/NEJMoa031785 . PMID 15496624 . Spik I、Brénuchon C、Angéli V、et al. (2005) 「プロスタグランジンD2受容体DP2/CRTH2の活性化はマウスのアレルギー性炎症を増加させる」 J. Immunol . 174 (6): 3703–8 . doi : 10.4049/jimmunol.174.6.3703 . PMID 15749909 . Hirano Y, Shichijo M, Deguchi M, et al. (2007). "ヒト単球性THP-1細胞におけるTNF-α誘導性MCP-1およびIL-8産生に対するプロスタノイドDP受容体を介したPGD2の相乗効果". Eur. J. Pharmacol . 560 (1): 81–8 . doi : 10.1016/j.ejphar.2007.01.003 . PMID 17307163 . Wong LY、Zheng J 、 Wilhelmsen K 、 Li K、Ortiz ME、Schnicker NJ、McCray PB、Perlman S (2022)。「エイコサノイドシグナル伝達の阻害は中高年マウスを重症COVID-19から保護する」。Nature。605 ( 7908 ) : 146–151。Bibcode : 2022Natur.605..146W。doi : 10.1038 / s41586-022-04630-3。PMC 8077574。PMID 33907749 。
外部リンク 「プロスタノイド受容体：DP 1 」。IUPHAR受容体およびイオンチャネルデータベース 。国際基礎臨床薬理学連合。2016年3月3日にオリジナルからアーカイブ。2008年12月9日 に取得。 この記事には、米国国立医学図書館 の公開情報（パブリックドメイン） が含まれています。
