制御卵巣過剰刺激

制御性卵巣過剰刺激法は、不妊治療薬を使用して複数の卵胞による排卵を誘発する生殖補助医療技術である。^{[1]これらの複数の卵胞は、}体外受精（IVF）で使用するために採卵（卵子採取）によって取り出されるか、排卵するまで時間を与えて過剰排卵（通常よりも多い数、一般的には少なくとも2個^）を引き起こす。排卵された卵胞が自然授精であれ人工授精であれ、体内で受精すると、多胎妊娠のリスクが非常に高くなる。

本稿では、特に断りのない限り、過剰刺激とは体外受精の一環としての過剰刺激を指します。一方、排卵誘発とは、 1つまたは2つの排卵卵胞を発育させることを目的とした、その後の体外受精を行わない卵巣刺激法です。^[3]

反応予測因子は排卵抑制のプロトコルと過剰刺激に使用する薬剤の投与量を決定します。卵巣予備能に基づく反応予測は、生児出生率の大幅な向上、総コストの削減、安全性の向上をもたらします。^[4]

反応予測因子の結果が悪いという理由だけで、初回の体外受精の試みから誰かを除外しないことが一般的に合意されています。なぜなら、これらの検査は妊娠の予測には精度が低い場合があるからです。^[5]

ゴナドトロピンに対する反応は、膣超音波検査で推定される胞状卵胞数（AFC）によって大まかに推定することができ、これは卵巣内に予備として残っている原始卵胞の数を反映します。 ^[6]

「卵巣反応不良」の定義は、標準的な過剰刺激プロトコル、すなわち最大刺激後に採取された卵母細胞が4個未満の場合である。[ ^{5] [注 1]}一方、「過剰反応」という用語は、標準的な過剰刺激プロトコル後に採取された卵母細胞が15個または20個を超える場合を指す。^[5]膣超音波検査で反応不良者、正常者、過剰反応者を予測するために使用されるカットオフ値は文献によって異なり、反応不良の可能性が高いカットオフ値はAFC 3未満から12未満までさまざまであり、これは主に、胞状卵胞と呼ばれる卵胞のサイズの定義がさまざまであることに起因している。^[5]

次の表では、卵胞の直径が約2～8mmであると定義しています。^[6]

体外受精における卵巣反応不良の発生率は10～20％です。^[5]高齢の卵巣反応不良者の妊娠率は若年者に比べて低くなっています（それぞれ1.5～12.7％対13.0～35％）。^[7]また、逆に若年女性では高齢女性に比べて反応不良者の割合が低く、43～44歳の女性の50％が反応不良者です。^[5]

• 循環抗ミュラー管ホルモン（AMH）は、卵巣刺激に対する過剰な反応や反応不良を予測することができます。体外受精のNICEガイドラインによると、抗ミュラー管ホルモンレベルが5.4 pmol/L（0.8 ng/mL）以下であれば卵巣過剰刺激に対する反応が低いことが予測され、25.0 pmol/L（3.6 ng/mL）以上であれば反応が高いことが予測されます。^[8]過剰な反応を予測する場合、AMHの感度と特異度はそれぞれ82％と76％です。^[9]全体的に、AMHはAFCや基礎FSHよりも優れている可能性があります。^[10] AMHレベルに合わせてゴナドトロピン投与量を調整すると、過剰な反応や周期キャンセルの発生率が低下することが示されています。^[5]
• 基礎卵胞刺激ホルモン（FSH）レベルの上昇は、刺激のためにより多くのゴ​​ナドトロピンアンプルが必要であることを意味し、反応が悪いためにキャンセル率が高くなります。^[11]しかし、ある研究では、この方法だけではAMHのみよりも悪いという結果が出ており、AMHでの生児出生率は24％であるのに対し、FSHでは18％でした。^[5]
• 高齢出産は卵巣過剰刺激法の成功率を低下させる。卵巣過剰刺激法とIUIを組み合わせた場合、38～39歳の女性は最初の2周期で妥当な成功率を示し、1周期あたりの全生児出生率は6.1%である。^[12]しかし、40歳以上の女性の場合、全生児出生率は1周期あたり2.0%であり、COH/IUIを1周期行ってもメリットはないと思われる。^{[12]そのため、40歳以上の女性はCOH/IUIを1周期失敗した後、}体外受精を検討することが推奨される。^[12]
• ボディマス指数^[13]
• 過去の過剰刺激経験^[13]
• 月経周期の長さ。周期が短いと反応が悪くなる傾向がある。^[5]
• 以前に卵巣手術を受けたことがある。^[5]

ほとんどの患者では、注射用ゴナドトロピン製剤、通常はFSH製剤が使用されます。ゴナドトロピンの臨床選択は、入手可能性、利便性、およびコストによって異なります。^{[14] [更新が必要]最適な投与量は、主に妊娠率と}卵巣過剰刺激症候群のリスクとのトレードオフです。^[13]メタ分析の結果、体外受精を受ける39歳未満の正常反応者の場合、最適な毎日の組換えFSH刺激投与量は150 IU/日でした。^[15]より高い投与量と比較して、この投与量は卵母細胞収量がわずかに低くなりますが、妊娠率と胚凍結保存率は同程度です。^[15]反応が悪いと予測される女性の場合、1日あたり150 IUを超えるFSH投与量から開始してもメリットがない可能性があります。^[5]

中用量で使用する場合、長時間作用型FSH製剤は、毎日のFSHと比較して、生児出生率と卵巣過剰刺激症候群のリスクに関して同じ結果をもたらします。長時間作用型FSH製剤は、低用量（コリフォリトロピンアルファ60～120μg ）を使用する場合、毎日のFSHと比較して生児出生率を低下させる可能性があります。^[16]

組換えFSH（rFSH）は、排卵抑制に使用されるプロトコルに関係なく、他のタイプのゴナドトロピン製剤と比較して、生存率の点で同等に効果的であると思われます。 ^[14]

通常、約8～12日間の注射が必要です。^[17]

FSH製剤に加えて組換えhCGを投与しても、有意な有益な効果はない。 ^[18] hCGは更年期女性の尿から抽出されたFSHである。

クロミフェンは、ゴナドトロピンに加えて使用しても、生児出生率にはほとんど影響しないか、または全く影響を及ぼさない可能性があるが、卵巣過剰刺激症候群の可能性を低下させる可能性がある。^[19]ある系統的レビューでは、低用量ゴナドトロピンに加えてクロミフェンクエン酸塩を使用すると（次のセクションで説明するGnRH拮抗薬プロトコルで）、標準的な高用量FSHレジームと比較して、妊娠率が向上し、回収される卵母細胞の数が増える傾向があることが示された。^[20]このようなプロトコルは、より低用量のFSH製剤を使用するのに役立ち、サイクルあたりのコストが低くなるため、コストが主要な制限要因である場合に特に有用である。^[20]

FSHに加えて組換え黄体形成ホルモン（rLH）を投与すると妊娠率が上がる可能性は高いが、生児出生率も上がるかどうかは不明である。 ^[21]体外受精の一環として過剰刺激を受けている女性で卵胞期後期にFSHの代わりに低用量ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）を使用すると、妊娠率にほとんどまたは全く影響がなく、おそらく同数の卵母細胞が採取されるが、FSHの消費量は少なくなる。^[22]拮抗薬プロトコルによる卵巣刺激の前に、経口避妊薬併用薬による前処置を行うと生児出生率または妊娠継続率が低下する可能性があるが、プロゲステロンのみによる前処置が生児出生率または妊娠継続率に何らかの影響を与えるかどうかは不明である。^[23]他の刺激プロトコルについては、経口避妊薬併用薬とプロゲステロンのみによる前処置に関する証拠は不明である。^[23]

結果は矛盾しているが、体外受精周期の補助としてメトホルミン治療を行うと、卵巣過剰刺激症候群のリスクが減少し、生児出生率が上昇する可能性がある。^[24]

体外受精（IVF）と併用する場合、卵巣過剰刺激療法では自然排卵を避ける必要があります。これは、成熟した卵子を卵管や子宮から回収することが卵胞から回収することよりもはるかに難しいためです。排卵抑制を達成するための主な治療法は次のとおりです。

• ゴナドトロピン過剰刺激療法を開始する前に、 GnRH アゴニストを継続的に投与します。生理学的には、GnRH アゴニストは通常​​、排卵を誘発する黄体形成ホルモンを含む正常なゴナドトロピン放出を増加させるために体内で周期的に放出されますが、GnRH アゴニストを継続的に外因的に投与すると、体内の生理的ゴナドトロピン生成が停止するという逆の効果があります。
• GnRH拮抗薬の投与は、通常、ゴナドトロピン投与後、卵母細胞の最終成熟を誘発する前の刺激周期における中期卵胞期に投与される。現在、不妊治療での使用が認可されているGnRH拮抗薬は、セトロレリクスとガニレリクスである。GnRH拮抗薬周期では、通常、過刺激薬の投与は前回の自然月経の2日目または3日目に開始される。^[25]

妊娠率に関しては、GnRHアゴニストプロトコルを1周期に選択することは、GnRHアンタゴニストプロトコルを選択することとほぼ同じくらい効率的です。^{[5] [14]}それでも、2つのプロトコルはいくつかの点で異なります。

• 実際には、GnRH アンタゴニスト プロトコルでは、過剰刺激のタイミングと卵母細胞採取の日は、前回の月経周期の自然開始後にタイミングを合わせる必要がありますが、GnRH アゴニスト プロトコルでは、実際のニーズを満たす時間にスケジュールを開始できます。
• GnRHアゴニストの投与開始は、ゴナドトロピン投与の14～18日前に開始する長期プロトコルから、ゴナドトロピン投与時までに開始する短期プロトコルまでさまざまである。投与期間は3日から最終的な成熟誘導までである。長期のGnRHアゴニストプロトコルは、短期のGnRHアゴニストプロトコルと比較して、妊娠率の上昇と関連しているが、生児出生率の上昇を示す証拠は不十分である。^{[26] GnRHアンタゴニストについては、}月経
  開始の翌日からの投与は、卵胞径が12 mmに達したときに開始する場合と比較して、成熟卵母細胞の数が多くなると関連している。^[27]
• 一方、周期あたりの時間に関しては、GnRHアンタゴニストプロトコルを使用した周期期間は、標準的な長時間GnRHアゴニストプロトコルを使用した場合よりも通常大幅に短く、特定の期間内の周期数が増える可能性があり、妊娠までの時間が限られている女性にとって有益です。^[5]
• 胞状卵胞数に関しては、GnRH拮抗薬プロトコルでは、外因性過剰刺激を開始する前に、内因性内分泌因子によって初期の卵胞の募集と選択が行われます。これにより、標準的な長期GnRH作動薬プロトコルと比較すると、成長中の卵胞の数が少なくなります。これは、高い反応を示すことが予想される女性にとって有利であり、卵巣過剰刺激症候群のリスクを低下させます。^[5]
• その後の最終成熟誘導に関しては、GnRHアゴニストプロトコルの使用は、この目的のためにヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCGまたはhCG）のその後の使用を必要としますが、GnRHアンタゴニストプロトコルの使用は、最終卵母細胞成熟のためにその後のGnRHアゴニストの使用にも役立ちます。最終卵母細胞成熟にhCGではなくGnRHアゴニストを使用すると、卵巣過剰刺激症候群のリスクが排除され、体外受精後の出産率が約6％低くなります。^[28]
• アゴニスト プロトコルとは異なり、アンタゴニスト プロトコルは、GnRH 受容体がブロックされるだけで機能するため、すぐに元に戻ります。アンタゴニストと競合するのに十分な GnRH アゴニストを投与すると、FSH と LH が放出され、その後エストロゲンの放出が増加します。
• GnRH アゴニスト プロトコルでは、ほてり、膣の乾燥など、エストロゲン欠乏症状のリスクがあります。これは、下垂体性腺刺激ホルモン細胞が脱感作され、受容体の数が減少するためです。一方、アンタゴニスト プロトコルでは、FSH 刺激が行われた後に投与されるため、エストロゲン レベルが上昇し、欠乏症状は発生しません。

つまり、簡単に言えば、GnRH アンタゴニスト プロトコルは時間的にスケジュールを立てるのが難しいかもしれませんが、周期が短く、卵巣過剰刺激症候群のリスクが低い (または完全になくなる) 可能性があります。

GnRH拮抗薬プロトコルは、反応不良および過剰反応が予想される患者に対して全体的に良好な結果を示しています。これらのプロトコルの研究では、初回体外受精を受け、反応不良と予測される女性（DSLアッセイによるAMHレベルが5 pmol/L未満）を対象に、GnRH拮抗薬プロトコルを使用したところ、GnRH作動薬プロトコルと比較して、周期キャンセルが大幅に減少し（オッズ比0.20）、ゴナドトロピン刺激に必要な日数が少なくなりました（10日間対14日間）。^[5]反応不良患者におけるGnRH拮抗薬プロトコルの使用は、臨床妊娠率が有意に高くなっています（62%対32%）。^[5]

長期GnRHプロトコルでは、短期または超短期GnRHアゴニストプロトコルと比較して妊娠率が高くなる可能性があります。^[23]ゴナドトロピン投与開始時にGnRHアゴニスト投与を中止または減量しても妊娠率が低下するという証拠はありません。^[14]

同時モニタリングでは、エストラジオール濃度の頻繁なチェックや、婦人科超音波検査による卵胞の成長のチェックなどが行われる。コクランレビュー（2021年更新）では、超音波（TVUS ）による周期モニタリングと血清エストラジオールの併用と、超音波のみによるモニタリングとで、妊娠率と卵巣過剰刺激症候群（OHSS）の発生率に差は見られなかった。^[29]

卵胞の成熟を追跡または監視することは、卵母細胞採取をタイムリーに計画するために行われます。従来は2次元超音波が使用されています。自動卵胞追跡は、生殖補助治療の臨床結果を改善するようには見えません。^[30]

IVFと併用する場合、卵巣過剰刺激の後にヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG) または GnRH アンタゴニスト プロトコルが排卵抑制に使用されている場合は GnRH アゴニストを使用して、卵母細胞の最終的な成熟が行われることがあります。その後、卵胞が破裂する直前に 経膣卵母細胞回収が行われます。

最終的な成熟を誘導せずに卵巣過剰刺激を行うコースティングがOHSSのリスクを軽減するかどうかは不明である。^[23]

おそらく、制御された卵巣過剰刺激に関連する最大のリスクは、卵巣過剰刺激症候群(OHSS) です。OHSS は、最終的な卵母細胞成熟のための「トリガー」注射の後、多数の卵胞による過剰な VEGF 産生が全身的に作用することで発生します。これにより、血流から腹部や肺の周囲の空間を含む「第 3 の空間」への体液の移動が生じる可能性があります。これにより、呼吸や移動が困難で痛みを伴うことがあり、非常にまれなケースでは致命的となることもあります。重症の場合は、入院、腹部からの体液の除去、血液中の体液の補充が必要になることがよくあります。OHSS は、ほとんどの場合、hCG でトリガーされる、非常に反応性の高い人 (ほとんどの場合、20 個を超える発育中の卵胞を持つ人) に最も多く見られます。OHSS のリスクを大幅に軽減する方法の 1 つは、hCG の代わりに GnRH アゴニストでトリガーすることです。これにより、下垂体からの LH の急増が起こります。これは、自然周期で卵子を成熟させるのと同じホルモンです。 LH の半減期は hCG よりはるかに短いため、卵子採取時、つまりトリガー後約 36 時間までに LH のほぼすべてが消失します。OHSS の兆候は、通常、その時点で消えます。ただし、まれに、重度の OHSS が進行し続ける場合があります。アゴニスト トリガーを hCG なしで使用した場合、新鮮胚移植の成功率が低下することが報告されているため、ほとんどのセンターでは、アゴニストのみでトリガーされた周期のすべての胚を凍結します。

卵巣過剰刺激は、不妊症自体の交絡因子を中和した場合、子宮頸がんのリスク上昇や卵巣がん、子宮内膜がんのリスク上昇とは関連していないようです。 ^{[31]また、}乳がんのリスク増加にも影響を与えないようです。^[32]

• 排卵誘発とは、体外受精を行わずに卵巣を刺激し、1個または2個の排卵卵胞（このような治療で性交禁欲を推奨する前の最大数）を発育させることを目的とするものである。^{[3]排卵誘発は、制御された卵巣過剰刺激よりも安価で実施が容易であるため、}無排卵や稀発排卵などの月経障害の初期刺激プロトコルとして好まれている。
• 体外成熟とは、卵胞を体外で成熟させることであり、この技術では卵巣過剰刺激は必須ではない。むしろ、卵母細胞は体外受精による受精前に体外で成熟することができる。したがって、性腺刺激ホルモンを体内に注入する必要はないか、少なくとも低用量を注入してもよい。^[33]しかし、この技術の有効性と安全性を証明する十分な証拠はまだない。^[33]

• 胞状卵胞数、休止卵胞数、卵巣容積および卵巣予備能、シカゴ高度不妊治療センター。