不妊治療薬

不妊治療薬は、生殖能力を高める薬です。女性の場合、不妊治療薬は卵巣の卵胞の発育を刺激するために使用されます。^[1]男性に利用できる不妊治療薬の選択肢は非常に限られています。^[2]

卵巣の活動を促進する薬剤は、ゴナドトロピン放出ホルモン、エストロゲン 拮抗薬、ゴナドトロピンのいずれかに分類できます。^{[医学的引用が必要]}

治療の意思決定には、有効性、治療の負担（注射や通院の頻度など）、安全性、費用という4つの主要な要素が関係します。^[3]

女性の不妊治療に関わる主な技術は次のとおりです。

• 排卵誘発は、性交または人工授精によって受精するための1つまたは2つの排卵卵胞を形成することを目的としています。
• 制御された卵巣過剰刺激は、一般的に体外受精の一部であり、その目的は、複数の卵胞（直径2〜8 mmの胞状卵胞が最適で11〜14個）を発育させ、^{[医学的引用が必要]、}続いて経膣卵母細胞回収、共培養、そして一度に最大2つの胚の胚移植を行うことです。 ^[4]
• 卵胞の最終的な成熟が誘発され、排卵の予測可能な時期も誘発されます。

ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH) またはゴナドトロピン放出ホルモン作動薬( Lupronなど)は、内因性ホルモン産生を刺激するために、注入ポンプを使用して黄体形成ホルモン(LH)と組み合わせて使用​​できます。GnRHは、体内の下垂体前葉からのゴナドトロピン (LH および FSH) の放出を刺激します。この一連の治療は、不妊症の女性の一部にのみ適用され、排卵率 90%、妊娠率 80% 以上を達成しています。^{[医学的引用が必要]}

抗エストロゲン剤はエストロゲンの効果を阻害します。これには選択的エストロゲン受容体モジュレーター ( SERM ) やアロマターゼ阻害剤が含まれます。

クロミフェンは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）です。^[5]最も広く使用されている不妊治療薬です。^[6]このクラスの他の薬にはタモキシフェンとラロキシフェンがありますが、どちらもクロミフェンほど効果的ではないため、不妊治療の目的ではあまり使用されていません。^{[7]これらは、視床下部でのエストロゲンの負のフィードバックを阻害することで}排卵誘発に使用されます。エストロゲンの負のフィードバックが阻害されると、視床下部はGnRhを分泌し、それが次に下垂体前葉を刺激して排卵を助けるLHとFSHを分泌します。主に多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の女性の60〜85％がクロミフェンに反応して排卵に成功し、累積妊娠率は30〜40％です。^{[8] [9] [10]}

アロマターゼ阻害剤（特にジェネリックのレトロゾール）は主に乳がんの治療に使用されますが、排卵誘発にも使用されます。アロマターゼ阻害剤は、PCOSの女性の治療によく用いられる不妊治療薬です。PCOSの女性に対してクロミフェンとレトロゾールを投与した場合の出生率を分析したメタアナリシスでは、レトロゾールの方が出生率が高いことがわかりました。 ^{[11]しかし、排卵誘発は}適応外適応症のままであり、使用に影響を及ぼしています。

ゴナドトロピンは、性腺（精巣と卵巣）を刺激するタンパク質ホルモンです。治療薬として、閉経後女性の尿から抽出したり、遺伝子組み換えや細菌の組み換えによって抽出することができます。組み換えFSHの例としては、フォリスチムやゴナルF、ルベリスは組み換えLHです。FSHと組み換えFSH類似体は、主に制御された卵巣過剰刺激と排卵誘発に使用されます。^[12]抽出FSHと組み換えFSHの排卵誘発に対する有効性については議論がありましたが、1726人の女性を対象とした14件の試験のメタアナリシスでは、臨床妊娠または生児出産の結果に違いはなかったことがわかりました。^[13]

閉経前女性に対する化学療法は、卵巣予備能と機能を損なう可能性があり、一時的なものから永久的な不妊症や早発性卵巣不全（POF）に至るまでの性腺毒性作用を伴う。化学療法誘発性卵巣障害の提案されているメカニズムには、成長中の卵胞のアポトーシス、間質細胞の線維化、虚血を引き起こす血管の損傷などがある。生殖能力温存の第一選択には、化学療法開始前の胚および卵母細胞保存が含まれるが、これらの方法は性腺機能の温存には寄与しない。GnRHアゴニスト療法は、比較的リスク、時間、コストが低いとされている。^[14]化学療法とゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）の併用療法により、自然月経および排卵再開の可能性が高まるという証拠がある。しかし、この併用療法では妊娠率の改善は示されていない。^[15]

ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）は「妊娠ホルモン」とも呼ばれ、妊娠中に通常生成されるホルモンで、生殖過程において重要な役割を果たします。^[16]胎盤形成段階から初期胚発育まで、妊娠の維持に極めて重要です。^{[16]また、}最終的な成熟誘導においてLHの代わりに使用できるため、生殖補助技術にも使用されます。^[16]

メトホルミンはPCOSの女性の稀発月経および卵巣過剰刺激症候群（OHSS）の治療に適応外使用されてきたが、2017年に米国生殖医学会（ASRM）は不妊治療薬としてメトホルミンを推奨しなくなった。無排卵性不妊症の治療にメトホルミンを使用するのは、PCOSの非肥満女性におけるインスリン抵抗性との関連性に基づくものであった。メトホルミンはPCOSの女性の排卵を促進する可能性があるが、妊娠率や生児出産率の増加を示す証拠はなく、メトホルミンとクロミフェンクエン酸塩の併用療法はクロミフェンクエン酸塩単独と比較して有意な効果をもたらさなかった。PCOSの女性の排卵誘発の第一選択療法は、抗エストロゲンのクロミフェンクエン酸塩またはアロマターゼ阻害剤のレトロゾールのままである。^[17]

乏精子症の治療は、性腺機能低下症を引き起こす可能性のある内分泌疾患や全身疾患などの根本的な原因を中心に行われます。^[18]

通常は他の生殖補助技術が使用されます。精子形成を改善するアロマターゼ阻害剤の使用に関するFDAの適応はありませんが、テストラクトンはプラセボと比較して有効であることが示されています。^[19]

FDAはクロミフェンを男性不妊症に使用することを推奨していないが、1960年代から処方されている。^[20] 2013年現在、クロミフェンが男性不妊症を治療できることを示す実質的な証拠はない。^[20]

セレン、コエンザイムQ10、L-カルニチン、葉酸、亜鉛、エイコサペンタエン酸（EPA）、ドコサヘキサエン酸（DHA）などのビタミンとミネラルの組み合わせは、男性不妊症を改善することが示されていますが、研究数と参加者数が少ないため、より多くの臨床研究が必要です。^[21]亜鉛サプリメントと組み合わせた葉酸は、プラセボと比較して、精子濃度と形態に統計的に有意な効果があることが示されました。^[22]ビタミンD血清濃度と男性の精子の質（精子の運動性と運動性進行を特徴とする）との間に有意な関連があることを示唆する証拠があります。^{[23]男性の精子の質は遺伝の影響を受けるため、結果は慎重に解釈する必要があります。}ペントキシフィリンなどの抗酸化物質のサプリメントが男性の生殖能力を高めるという証拠はほとんどありません。^{[24] [25]}

2017年9月現在、不妊症に対する間葉系幹細胞療法は動物で研究されているが、臨床試験には入っていない。^[26]骨髄と臍帯から採取された幹細胞は動物の生殖能力を回復させる能力が最も高いことがわかっているが、有効性を判断するにはさらなる研究が必要である。^[26]

不妊症は卵巣がんのリスクを高めるため、これに対抗するために排卵誘発剤が使用されているが、がんリスクはまだ完全にはわかっていない。^[27] 2019年現在、^{[アップデート]}排卵誘発剤を服用すると卵巣がんを発症するリスクが高くなることを示す研究がある。しかし、研究数が少ないこと、追跡期間がないこと、その他の寄与因子のため、リスクは不明である。^[27]実施されたほとんどの研究では、排卵誘発剤が他の婦人科がん（子宮頸がんや子宮内膜がん）やその他の悪性がん（甲状腺がん、大腸がん、黒色腫、乳がん）のリスクを高めないことがわかっている。^[28]これらのデータの妥当性は、患者報告のバイアス、被験者数の少なさ、その他の交絡変数によって影響を受ける可能性がある。^[28]

排卵を誘発するために不妊治療薬を使用する母親から生まれた子どもは、他の子どもに比べて幼少期に白血病を発症する可能性が2倍以上高い。^[29]

エストロゲン拮抗薬およびゴナドトロピンは、複数の卵胞および他の卵巣ホルモンを刺激し、多胎出産および卵巣過剰刺激症候群（OHSS）を引き起こす可能性がある。 ^[30] OHSSの発症はhCG投与に依存し、血管内皮増殖因子（VEGF）を介して媒介される。OHSSは卵巣の嚢胞性腫大として特徴付けられる。多胎出産は、早産、低出生体重、子癇前症、新生児死亡率の増加などの複合リスクのため特に有害である。ARTでは三つ子出産は減少しているが、体外受精による出産の50％以上は多胎出産である。しかし、体外受精クリニックの4％から8％がCDCにデータを報告していないため、測定には限界がある。

不妊治療の種類や治療段階を問わず、治療を中止する主な理由は「治療の延期、身体的・精神的負担、人間関係や個人的問題」である。^[31]

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