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ナザロフ環化反応（ナザロフ反応とも呼ばれる）は、有機化学においてシクロペンテノンの合成に用いられる化学反応である。この反応は、使用する試薬や基質によって、古典的変種と現代的変種に分けられるのが一般的である。この反応は、1941年にイワン・ニコラエヴィチ・ナザロフ（1906-1957）がアリルビニルケトンの転位を研究していた際に発見された。 [ 1 ]
当初の説明では、ナザロフ環化反応は、化学量論量のルイス酸またはプロトン酸プロモーターを用いてジビニルケトンを活性化する反応である。反応機構の重要な段階は、カチオン性4π-電気環状閉環反応であり、これによりシクロペンテノン生成物が生成される（下記の機構を参照）。この反応が発展するにつれて、ジビニルケトン以外の基質やルイス酸以外のプロモーターを用いた変種も、同様の反応機構経路をたどる限り、ナザロフ環化反応という名称で包括されるようになった。
有機合成におけるツールとしてのナザロフ環化の成功は、シクロペンテノンが天然物（ジャスモン、アフラトキシン、プロスタグランジンのサブクラスを含む）のモチーフとして、また全合成の有用な合成中間体として、その有用性と普遍性に由来する。この反応はいくつかの全合成で使用されており、いくつかの総説が発表されている。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]
古典的なナザロフ環化反応のメカニズムは、チャールズ・ショッピーによって分子内電気環化であることが初めて実験的に実証され、以下に概説する。酸触媒によるケトンの活性化によりペンタジエニルカチオンが生成され、ウッドワード・ホフマン則に従って熱的に許容される4π同旋的電気環化が起こる。これによりオキシアリルカチオンが生成され、脱離反応を起こしてβ水素を失う。続いてエノラートの互変異性化によりシクロペンテノン生成物が生成される。[ 8 ] [ 9 ]
前述のように、このテンプレートから逸脱する変異体も知られています。特にナザロフ環化を特徴づけるのは、ペンタジエニルカチオンの生成に続いて、オキシアリルカチオンへの電気環状環化が起こることです。この変換を達成するには、分子がs-トランス/s-トランス配座である必要があり、ビニル基が適切な配向で配置されます。この配座に入るシステムの傾向は反応速度に大きく影響し、α置換基を持つ基質ではアリルひずみにより必要な配座異性体の存在率が増加します。触媒による電子供与性α置換基の配位も、この配座を強制することで同様に反応速度を増加させることができます。[ 2 ]
同様に、内側に向いたβ置換はs-トランス配座を非常に厳しく制限するため、幅広い基質において環化に先立ってEZ異性化が起こり、初期配置に関わらずトランスシクロペンテノンが得られることが示されている。このように、ナザロフ環化は立体選択的なペリ環状反応の稀な例であり、ほとんどの電気環化は立体特異的である。以下の例では、トリエチルシランを用いてオキシアリルカチオンを捕捉し、脱離反応を起こさないようにしている。[ 2 ] （下記の「中断された環化」を参照）
同様に、ハワイ大学のマーカス・ティウスが広範囲に研究したタイプのアレンビニルケトンは、β水素の除去によりs-cis配座異性体における大きな立体ひずみが解消され、劇的な反応速度の加速を示す。[ 6 ]
上記の一般的なテンプレートに従った環化はナザロフが関与する以前にも観察されていたが、アリルビニルケトンの転位に関する彼の研究が、このプロセスの最初の本格的な調査となった。ナザロフは、アリルオレフィンがその場で異性化してジビニルケトンを形成し、その後シクロペンテノン生成物への環化が起こると正しく推論した。以下に示す反応は、アルキンオキシ水銀化反応によって必要なケトンを生成するものである。[ 10 ]
その後数年間、この反応に関する研究は比較的静かでしたが、1980年代半ばにナザロフ環化を利用したいくつかの合成法が発表されました。以下に、トリコジエンとノル-ステレポリドの合成における重要なステップを示します。後者は、ジビニルケトンを生成する珍しいアルキン-アレン異性化を経て進行すると考えられています。 [ 11 ] [ 12 ]
ナザロフ環化の古典的なバージョンにはいくつかの欠点があり、現代の変種ではそれを回避しようとしている。最初の2つは機構だけでは明らかではないが、環化の障壁を示している。最後の3つは、中間体の脱離とプロトン化に関連する選択性の問題に起因する。[ 2 ]
上述の欠点により、ナザロフ環化反応の標準的な形態での有用性は制限されている。しかしながら、これらの問題点を克服するための反応の改良は、学術研究において活発な分野であり続けている。特に、研究はいくつかの重要な領域に焦点を当ててきた。すなわち、プロモーターにおける反応の触媒性の向上、官能基耐性を向上させるためのより穏やかなプロモーターを用いた反応の実現、脱離段階の領域選択性の制御、そして全体的な立体選択性の向上である。これらの研究は、程度の差こそあれ成功を収めている。
さらに、ペンタジエニルカチオンを従来とは異なる方法で生成したり、オキシアリルカチオンを様々な方法で「捕捉」したりすることによって、反応の進行を変化させることに焦点を当てた改良も行われてきた。また、様々な種類の鏡像異性体選択的反応も開発されている。この分野に関する文献は膨大であるため、包括的な検討は不可能であるが、以下に主要な例を挙げる。
ナザロフ環化の選択性を向上させるための初期の試みでは、脱離段階の領域選択性を制御するためにβ-ケイ素効果を利用した。この化学は、1980年代半ばにイリノイ大学アーバナ・シャンペーン校のスコット・デンマーク教授によって最も広範に開発され、反応を促進するために化学量論量の三塩化鉄が使用された。二環式生成物では、シス異性体がさまざまな程度で選択された。[ 13 ]
その後、ケイ素指向性ナザロフ環化反応は、以下に示す天然物シルフィネンの合成に用いられた。環化はベンジルアルコール部分の脱離前に起こるため、新たに形成された環の立体化学は、エーテルに対してアンチ位にあるシリルアルケンの接近によって生じる。 [ 10 ]
ロチェスター大学のアリソン・フロンティア教授は、様々な反応実験で得られた置換基効果を基に、電子供与基と電子求引基を用いて反応全体の選択性を向上させる「分極型」ナザロフ環化反応のパラダイムを開発した。基質中に効果的なビニル求核剤とビニル求電子剤を生成することで、トリフルオロメタンスルホン酸銅による触媒的活性化と位置選択的脱離が可能になる。さらに、電子求引基はα-プロトンの酸性度を高め、平衡化によってトランス-α-エピマーを選択的に生成する。[ 14 ]
供与基または電子吸引基のみを使用して触媒活性化を達成することはしばしば可能であるが、反応効率（収率、反応時間など）は通常低くなる。
拡張すると、由来に関わらず、あらゆるペンタジエニルカチオンはナザロフ環化を起こすことができる。必要なカチオンがさまざまな転位によって得られる例が多数発表されている。[ 2 ]そのような例の1つは、銀触媒によるアリルジクロロシクロプロパンのカチオン環開裂である。銀塩は、不溶性の塩化銀の沈殿によって塩化物の脱離を促進する。[ 15 ]
ロカグラミドの全合成では、ビニルアルコキシアレンスタンナンのエポキシ化により、生成したエポキシドの開環を介してペンタジエニルカチオンが生成される。[ 16 ]
環化が起こると、オキシアリルカチオンが生成する。上で詳しく説明したように、この中間体の典型的な経路は脱離に続いてエノラート互変異性化である。しかし、これら 2 つのステップは、それぞれさまざまな求核剤と求電子剤によって中断される可能性がある。オキシアリルカチオン捕捉は、アルバータ大学のフレデリック G. ウェストによって広範囲に開発されており、彼のレビューはこの分野を網羅している。[ 17 ]オキシアリルカチオンは、ヘテロ原子および炭素求核剤で捕捉することができ、さまざまなテザーパートナーとのカチオン環化付加も起こすことができる。以下に示すのは、連続的なカチオン捕捉によって完全なジアステレオ選択性で 1 段階で五環式コアが生成されるカスケード反応である。[ 18 ]
さまざまな求電子剤によるエノラートの捕捉は明らかにあまり一般的ではありません。ある研究では、ナザロフ環化反応とマイケル反応を組み合わせ、イリジウム触媒を用いてエノラートのβ-ニトロスチレンへの求核共役付加反応を開始させています。このタンデム反応では、イリジウム触媒は両方の変換に必要です。ナザロフ環化反応ではルイス酸として働き、次の段階では、ニトロスチレンのニトロ基がカルボニルエステル酸素原子との配位子交換でイリジウムに配位してから、R基の反対側に実際のマイケル付加反応が起こります。[ 19 ]
エナンチオ選択的なナザロフ環化反応の開発は、ナザロフ環化反応のレパートリーに望ましい追加である。そのために、キラル補助剤やキラル触媒を利用したいくつかのバリエーションが開発されてきた。ジアステレオ選択的な環化反応も知られており、既存の立体中心が環化を方向付ける。ほとんどすべての試みはトルク選択性のアイデアに基づいている。ビニル基が「回転」する方向を1つ選択することで、以下に示すように立体化学が決まる。[ 2 ]
シリコン指向型ナザロフ環化反応は、このように誘導ジアステレオ選択性を示すことができる。以下の例では、シリル基は、不利な立体相互作用によって遠方のアルケンが「その方向」に回転するのを防ぐことで、環化を誘導する。このように、シリコンは痕跡を残さない補助剤として作用する。（出発物質は鏡像異性的に純粋ではないが、鏡像異性体過剰が保持されていることから、補助剤が環化を誘導していることが示唆される。）[ 2 ]
Tiusのアレン基質は、鏡像異性的に純粋なアレンを使用すると、軸方向から四面体方向へのキラリティ転移を示すことができる。以下の例では、64%の収率と95%の鏡像体過剰率でキラルなジオスフェンポールが生成される。[ 2 ]
Tiusはさらに、ロゼオフィリンの最初の不斉合成に用いられた、アキラルアレン用のカンファーベースの補助剤を開発した。重要なステップでは、ヘキサフルオロ-2-プロパノールとトリフルオロエタノールの珍しい混合物を溶媒として用いる。[ 2 ] [ 20 ]
キラルルイス酸が促進する最初の不斉ナザロフ環化反応はVarinder Aggarwalによって報告され、最大98% eeの銅(II)ビスオキサゾリン配位子 錯体を利用した。銅錯体を50 mol%使用してもエナンチオマー過剰率は影響を受けなかったが、収率は著しく低下した。[ 2 ]
ナザロフ環化の拡張も一般的に同じ名前で括られます。たとえば、α-β、γ-δ不飽和ケトンは、通常イソナザロフ環化反応と呼ばれる同様のカチオン同旋環化を起こすことができます。[ 21 ]他のそのような拡張には、ホモナザロフ環化やビニルログナザロフ環化など、同様の名前が付けられています。 [ 22 ] [ 23 ]
β-電子供与性置換基はペンタジエニルカチオンを過剰に安定化させるため、ナザロフ環化を著しく阻害することが多い。これを基に、β-アルコキシシクロペンタンのいくつかの電気環状開環反応が報告されている。これらは通常、逆ナザロフ環化反応と呼ばれている。[ 2 ]
ナザロフ環化反応の窒素アナログ（イミノ-ナザロフ環化反応として知られる）の例は少なく、一般化されたイミノ-ナザロフ環化の例が1つ報告されている（下記参照）[ 24 ] 、および文献にはいくつかのイソ-イミノ-ナザロフ反応がある。[ 25 ] [ 26 ]これらの反応でさえ、立体選択性が低い、収率が低い、または適用範囲が狭いという問題を抱えている傾向がある。困難は、電子供与によるペンタジエニルカチオンの相対的な過剰安定化に起因し、環化を阻害する。[ 27 ]
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