ミュラー管異常

ミュラー管異常は、胎児が形成される際にミュラー管の発達に異常が生じることで生じる構造異常である。その要因としては、遺伝や胎児の発育を妨げる物質への母親の曝露などが挙げられる。^{[1] [2]}

ミュラー管異常の遺伝的原因は複雑で稀です。遺伝パターンは常染色体優性、常染色体劣性、X連鎖性疾患です。ミュラー管異常は多発性奇形症候群の一部である可能性があります。^{[1] [3]}研究では、ミュラー管異常は女性人口の4％から7％近くに影響を与えると推定されています。^{[4] [5]}

ミュラー管異常は、胚発生中のミュラー管の先天異常として起こる。ミュラー管は、胎児の発育中に中腎（ウォルフ）管に隣接する（傍）管を指して、傍中腎管とも呼ばれる。傍中腎管は胚に由来する一対の管であり、女性では子宮、卵管、子宮頸管、膣の上部3分の2に発達する。^[6]ミュラー管の胚発生は、女性生殖管の正常な発達を確実にする上で重要な役割を果たしている。しかし、胚発生の3つの段階のそれぞれで欠陥が発生すると、特定の構造的奇形が生じ、米国生殖医学会（ASRM）の分類システムに基づいて解剖学的に7つのクラスに分類される。^{[7]クラスIおよびIIの異常は、}器官形成の第1段階の停止による2つの別々の原始子宮、膣、および子宮頸管の発育不全から生じ、左右の原始子宮の両方が発育不全になる（クラスI）か、原始子宮の1つが発育不全になる（クラスII）。クラスIIIおよびIVの異常は、器官形成の第2段階の停止による2つの別々の原始ポケットの正中線融合の失敗から生じる。クラスVおよびVIの異常は、器官形成の第3段階での停止による正中線の退化の失敗から生じる。クラスVIIの異常は、ジエチルスチルベストロール（DES）によって引き起こされる奇形である。^[8]

マイヤー・ロキタンスキー・クスター・ハウザー（MRKH）症候群は、ミュラー管のクラスI発達障害であり、膣と子宮が未発達または欠損している。MRHK症候群の女性は、46,XX核型の正常な染色体パターンを持ち、正常に機能する卵巣と第二次性徴を有する。^[9] MRKHの女性は子宮奇形のために妊娠することができないが、生殖補助医療によって子供を産むことはできる。MRKH症候群のタイプ1は、膣などの生殖器官のみが影響を受けた場合（膣無形成症）に起こり、タイプ2は腎臓形成異常など体の他の部分に異常が発生した場合（片側腎無形成症）に起こる。^[8]

MRKH症候群は、器官形成期の第一段階における胚発生の停止によって発生し、その結果、左および右の原始子宮および膣の一方または両方の発育不全（無形成）が生じる。具体的には、妊娠7週目に副腎管の発育が停止するとMRKH症候群につながる。^[9]第一段階の胚発生中に、子宮、子宮頸部、膣のポケットが別々に2つ形成され、続いて膣の上部3分の2の尾側に横隔膜が形成される。この横隔膜は、膣の下部3分の1（尿生殖洞から発達）が上部3分の2と癒合すると溶解する。この段階で停止すると、ポケットの正中線癒合が起こらず、その後、子宮、子宮頸部、膣全体に発達できなくなる。^[10]

MRKH 患者では、WNT3、HNF1b、LHX1の変異による DNA 塩基配列の変化が減少しています。 ^[11] Wnt4、Wnt5a、Wnt7a、Wnt9bの変異対立遺伝子を持つマウスは、さまざまな程度のミュラー管低形成を示し、これらの遺伝子がヒトでMRKH のような表現型を引き起こす可能性があることを示唆しています。 ^[12] 17q12 のよく確認されるコピー数変異(CNV) 欠失は、タイプ 1 とタイプ 2 の両方の MRKH 患者に存在します。17q12 の欠失により、ミュラー管異常に関連する 17 番染色体の q12 の位置にある 2 つの特定の遺伝子、HNFBとLHX1が失われます。17q12 欠失のほとんどは、家族に MRHK 症候群の既往歴がない人の遺伝子変異によって発生します。^[11]

思春期に達していない患者は無症状であり、膣と子宮が完全に発達していないため、この段階では診断が困難です。思春期にエストロゲンを投与すると子宮のサイズが大きくなり、正確な評価が可能になります。症状のある患者は、感染症による子宮周辺の痛み、または周期的な骨盤痛を伴う異常な膣出血を呈します。^[13]

中隔子宮の診断は、2つの子宮内膜腔の超音波所見と子宮底の滑らかな輪郭に基づいています。両方の子宮内膜腔を隔てる中隔は薄く、膣の頸部に降りてくることがあります。^[14]中隔が過度に拡張すると、頸部が閉塞し、病原体がその領域に感染して、頸部の炎症による骨盤痛を引き起こす可能性があります。ミュラー管は、部分的または完全に閉塞する可能性があります。ミュラー管が部分的に閉塞した場合、頸部の開口部が小さくなるため、月経血の流れが妨げられ、月経が長引く（過少月経）原因となります。完全に閉塞すると、月経が来なくなります（無月経）。^[15]膣中隔が縦方向に伸びている患者の場合、膣口が2つあるためタンポンを使用すると出血が持続し、性交痛（性交時の痛み）がよく起こります。^[16]

磁気共鳴画像法（MRI）は、超音波では検出できない子宮内膜の閉塞である子宮内血腫の検出に有用である。MRIは内部と外部の輪郭の3次元情報を提供し、中隔子宮と双角子宮およびその他の複雑な異常を区別することができる。^[17]

胎児のミュラー管奇形は、片側腎無形成、馬蹄腎、集合管奇形などの泌尿器系異常などの生殖器外異常の発現につながる可能性がある。先天性股関節脱臼、腕、足、肋骨、腰椎の半椎骨の奇形、頸椎二分脊椎などの骨格奇形は、ミュラー管奇形と関連している。^[18]子宮奇形におけるホメオボックス遺伝子HOXA10、HOXA11、HOXA13の変異も、腎臓および骨格の発達異常の原因となる。^[19]しかし、これらの遺伝子の作用機序は確立されていない。

フランク・イングラム法は、拡張器を介して膣の機能を高めるために用いられる一般的な非手術的処置である。この方法では、段階的に拡張器を使用して粘膜を徐々に陥入させて開口部を拡張し、時間の経過とともに膣の深さと機能性を高める。イングラム修正法では、自転車のサドルを脚の間に置き、会陰に直接接触させて膣に圧力をかける。このようにして、粘膜に圧力をかけることで、新生膣が形成される。治療が完全に成功するまでには4か月から数年かかる。^[20]

マッキンドー手術では、患者から採取した分層皮膚移植片を閉塞具の上に置き、両端を縫い合わせて一端が閉じたチューブを形成する。外科医は膣のくぼみに横切開を入れ、腹膜レベルで小さな空洞を作る。皮膚移植片と閉塞具を膣穹窿部に挿入し、小陰唇に固定する。人工皮膚移植も代替手段であり、患者から皮膚移植片を採取する必要がなくなる。^[21]膣の収縮を防ぐために、術後3～6か月間は拡張器を使用する必要がある。合併症には、移植片の下に血腫が形成されることによる皮膚移植の失敗、移植片が十分な栄養を受け取れない術後血腫、直腸穿孔、瘻孔形成などがある。以前に膣または会陰手術を受けたことがある患者は、合併症率がより高い。^[10]

S状結腸膣形成術では、患者のS状結腸の一部を使用し、一方の端を引き下げて新生膣を形成し、もう一方の端を密封して盲嚢を形成する。合併症には、膣の狭小化（狭窄）や骨盤底筋と靭帯の弱化による子宮の支持不能（子宮脱）などがある。S状結腸膣形成術では拡張器の使用は必要ないため、この治療法はマッキンドー手術よりも好まれる。^[22]

ジエチルスチルベストロール（DES）は、エストロゲン依存性卵胞期と胚盤胞の着床を促進することで妊娠初期の流産を減らすために1938年に導入された合成エストロゲンサプリメントです。DESは催奇形性物質として知られており、胎盤を通過することで子宮筋層を混乱させ、子宮と子宮管の結合部の発育不全を引き起こして器官形成を阻害します。これにより、膣上皮の正常な円柱繊毛細胞の形成と膣腺の再吸収が妨げられます。^{[23] DESは吸収されると分解され、一時的なキノン様反応性中間体が生成され、} HOXとWNTの正常な遺伝子機能を変化させ、ミュラー管の分化に影響を及ぼします。子宮内でのDES曝露は、ホメオボックス遺伝子HOXA10の過剰メチル化による調節不全など、子宮の異常を引き起こすエピジェネティックな変化にも関連しており、子宮器官形成を制御する遺伝子の長期的発現を変化させる。^[24]

DESは内分泌かく乱物質（EDC）でもあり、胎児の生殖器官の発達に必要な正常なホルモン反応を変化させます。DESの用量反応関係は確立されていませんが、子宮内での曝露時間との関連は、特定の胚発生段階でDESに曝露するとミュラー管異常に対する感受性が高まることを示唆しています。^[23]

子宮内でDESに曝露した女性胎児（DES娘）は、ミュラー管の3つの領域、すなわち子宮、子宮頸部、膣の発達に異常がみられる。DES子宮異常には、子宮低形成（小子宮）、T字型子宮腔、子宮内膜腔の狭窄などがある。^[25] DES子宮異常は人種によって程度が異なり、アフリカ系アメリカ人女性の胎児は器官形成期に子宮筋腫を発症しやすい傾向がある。^[26] DES子宮頸部および膣異常には、膣および子宮頸部の形成不全、襟状およびフード状奇形などがあり、DESに曝露した女性の20％にみられる。^[25]

膣無形成症またはクラス I 子宮異常の有病率は、世界的に女性の出生 5000 人あたり 1 人です。膣無形成症の最も一般的な形態は、マイヤー・ロキタンスキー・クスター・ハウザー (MRKH) 症候群であり、ミュラー管由来構造の先天性無形成症または低形成を引き起こします。^[9] MRKH 症候群は、すべてのミュラー管異常の 5% ～ 10% を占めます。一方、中隔子宮またはクラス II 子宮異常は、すべてのミュラー管異常の 3% ～ 7% を占めます。ミュラー管異常の有病率は女性集団内でも異なり、一般集団の 5.5%、不妊女性では 8%、流産歴のある女性では 13.3% に発生します。^[27]

ヒトの女性生殖器系は、生殖腺、外性器、ミュラー管系から構成される。^[28]胎児の初期段階では、ウォルフ管（中腎）とミュラー管（傍中腎）の両方が存在し、ウォルフ管の発達によって男性生殖器が、ミュラー管の発達によって女性生殖器がそれぞれ生じる。^{[28] [8]これらの管は、}胎児発育の約6週目までは同一である。男性では、Y染色体上の性別決定領域Y（SRY ）遺伝子が、精巣のセルトリ細胞による抗ミュラー管ホルモンの産生を開始することで、ミュラー管の発達を抑制している。ミュラー管は、抗ミュラー管ホルモンが存在しない場合にのみ発達し、その場合ウォルフ管は退縮する。^[要出典]

女性生殖器官の発達は、胎芽発育のおよそ8週目から始まり、ミュラー管系の発達は通常、妊娠初期の終わりまでに完了します。^{[8] [29]ミュラー管は、}卵管、子宮、子宮頸管、膣の上部3分の2を形成するように発達します。卵巣はミュラー管系の一部ではなく、生殖隆起部で発達する原始生殖細胞から発生します。

ミュラー管を介した女性生殖器官の形成には3つの異なる段階がある。これらのプロセスのいずれかが停止または障害されると、さまざまなミュラー管異常が発生する可能性がある。^{[8] [29] [30]}

ミュラー管発達の第一段階は器官形成であり、ここでは両方のミュラー管が形成される。^[29]ミュラー管形成が損なわれたり形成されなかったりすると、子宮、子宮頸部、および/または膣低形成または無形成症を引き起こす可能性がある。^[8] ミュラー管無形成症は、マイヤー・ロキタンスキー・クスター・ハウザー（ MRKH ）症候群としても知られ、膣または子宮の先天的欠損をもたらす。 ^[31] MRKH症候群の女性は、16歳までに月経が起こらない原発性無月経でよく見られる。発達の第一段階では、1つのミュラー管のみが発達し、単一の子宮角（単角子宮）を生じる可能性もある。^[8]単角子宮は一般的に右側に発達するが、その理由は不明である。^[28]

ミュラー管発達の第二段階では、管の下部が癒合して子宮、子宮頸部、膣の上部3分の2を形成します。^[29]ミュラー管の上部は癒合せず、左右の卵管を形成します。この発達段階が阻害されると、二角子宮または双角子宮の異常が生じる可能性があります。^[8]二角子宮と双角子宮の両方において、ミュラー管が癒合しないため、2つの異なる子宮腔が形成されます。

ミュラー管発達の3番目で最後の段階は、隔壁吸収である。^[8]下部ミュラー管が融合した後、中央の隔壁が残るため、この仕切りを除去して単一の子宮腔、子宮頸管、膣管を形成する必要がある。隔壁吸収の欠陥により、隔壁が子宮腔を分割する中隔子宮または弓状子宮が形成される可能性がある。報告されているミュラー管異常のある女性の50％以上が中隔子宮である。^[28] ミュラー管異常に伴って、腎臓、骨格、聴覚、心臓の異常など、他の発達障害が発生することもよくある。^{[30] [31]}

ミュラー管異常の原因はよくわかっていません。^{[29] [30] [31] [32]}この先天性疾患の病因は多因子である可能性があり、遺伝、社会経済的要因、地理的要因がミュラー管の機能不全の発達に影響を与えています。^[29]ミュラー管異常は、先天性疾患が腎臓や肛門直腸の疾患と関連して発生することが多いため、発達の早い段階で発生する可能性があります。^{[30] [31]}

典型的には、ミュラー管異常のある女性は正常な女性の核型（46、XX）を有する。ミュラー管異常の発生のほとんどは散発的に発生し、家族性遺伝パターンの例はそれほど一般的ではない。^[30]この疾患の遺伝的要素は、典型的には常染色体優性パターンに従い、遺伝子発現の率は変動する。

WNT4は、特に女性の生殖器系、腎臓、およびいくつかの内分泌器官の正常な形成を確実にするために、胚の発達において重要な役割を果たす遺伝子である。 ^[33] Wnt4遺伝子経路は、男性の性分化を抑制しながら、女性の性分化を促進する。Wnt4を欠くマウスは、アンドロゲン化、ウォルフ管の存在、およびミュラー管の欠如を示す。この効果はヒトに反映されており、WNT4遺伝子の変異は、高アンドロゲン血症を示すMRKH症候群患者で観察されている。WNT4遺伝子の変異は、ミュラー管異常またはMRKH症候群の患者に常に存在するわけではないが、WNT4遺伝子はMRKHに明確に関係している唯一の遺伝子である。^[30]

TP63はEMX2遺伝子によってコードされる腫瘍タンパク質であり、子宮および膣上皮で発現する。^{[32] TP63タンパク質は、特定の遺伝子の転写を促進することにより、}子宮内のミュラー管発達中の上皮分化に必要である。EMX2変異は不完全なミュラー管融合をもたらす。単角子宮の女性の中には、変異EMX2とTP63の発現の有意な低下を示すものがあり、TP63がミュラー管発達の融合段階に関与していることが示唆されている。^[9]

DESは、早産、流産、その他の妊娠合併症を防ぐために1940年から1971年まで使用された合成非ステロイド性エストロゲンです。^{[34] [35]}子宮内でDESに曝露した女性の約69%に子宮異常が認められたことが判明した後、DESの使用は中止されました。^[35] DESは、胎児の奇形を引き起こすため、催奇形性物質として指定されています。DESはステロイド性エストロゲンよりも強力で、胎盤を通過した後、細胞質受容体に結合します。^{[36] DESは、内因性}エストロゲンほど速やかに代謝され ません。DESは、より長い時間、細胞質受容体に結合したままになります。DESの結合時間の延長と、それに続く同族受容体の長期活性化は、ミュラー管の発達を妨げ、子宮異常を引き起こすと考えられています。 DESへの曝露は、子宮収縮帯、子宮腔の形成不全、子宮縁の不規則化など、子宮の複数の異常を引き起こした。子宮内でこの催奇形性物質に曝露した雌は、 T字型子宮を呈することが最も多く、子宮外妊娠、自然流産、および妊娠の不良転帰のリスクが全体的に増加した。^[35]

ミュラー管異常の発症率は、不妊症患者の方が妊娠可能な患者より2倍高い。^{[28]産科合併症を経験した女性は、通常、}受胎の問題よりも、満期妊娠を維持するのに苦労する。子宮と卵管の不適切な発達により、ミュラー管異常の女性の妊娠は、自然流産、早産、子宮内発育遅延、周産期死亡、胎盤早期剥離、その他の異常胎位につながる可能性がある。^{[37] [38] [39]}

ミュラー管異常の疫学の進歩により、早期診断と治療が可能になりました。子宮閉塞は外科的に修復または管理することができ、周産期の転帰を良好にすることができます。^[38]

ミュラー管異常を持つ女性では正常な卵巣機能が妨げられることはなく、この異常を持つ女性は生殖補助技術や妊娠代理母を利用して生殖の成功率を高めることができました。 ^[40]

ミュラー管奇形に伴って起こる生理学的変化は、この疾患を持つ女性の一部が妊娠維持に困難を経験する理由を説明しています。これらの生理学的変化には、子宮への血流低下、子宮筋量の低下、子宮頸管の不十分さなどがあります。^{[38] [39]}

子宮への血流が不十分だと胎児への栄養供給や胎児からの老廃物の除去が損なわれ、これがミュラー管奇形の女性における低出生体重児（子宮内発育不全）や自然流産の発生率増加の原因となる。 ^{[38] [40]}二角子宮や双角子宮などの奇形を持つ女性は子宮の大きさが小さく、それに伴い筋肉量も減少する。^{[37] [38]}子宮容量の減少は空間的制約により胎児が満期まで発育する可能性を低下させ、ミュラー管奇形の女性で早産率が高くなることを説明する。^[要出典]

ミュラー管異常が女性の生殖能力を損なう程度は個人によって異なり、異常の種類と重症度によって異なります。^[28]弓状子宮や中隔子宮などの軽度癒合欠陥を持つ女性は、単角子宮、双角子宮、二角子宮などの主要な癒合欠陥を持つ患者と比較して、嫌悪妊娠結果のリスクが低い傾向があります。^[41] MRKH症候群などの重度の無形成症および/または低形成の女性は、外科的介入なしでは生殖結果が不良になる可能性が高くなります。^[31]

ミュラー管異常の女性は、体外受精（IVF）、卵細胞質内精子注入法（ICSI）、胚移植（ET）、および/または妊娠代理母などの生殖補助医療技術を利用することが多い。^[42]子宮異常のない人と比較して、ミュラー管異常の女性は、生成された卵胞の数、採取された卵母細胞の数、または産生されるエストロゲンのレベルに違いは見られない。^{[43]ミュラー管異常の女性における正常な卵胞機能、卵母}細胞数、およびエストロゲンレベルは、この病気で正常な卵巣機能が損なわれないためである。

子宮異常のある患者では、子宮内膜腔が損傷を受ける可能性があり、体外受精後の着床が必ずしも妊娠の成功につながるとは限りません。^{[42] [43]}効果的な着床の可能性が低い場合は、妊娠の成功率を高めるために妊娠代理母を任命することができます。^{[40] [44]}

単角子宮の女性は、自然流産、早産、早期出産のリスクが高くなる可能性があり、また単角子宮の人は子宮外妊娠のリスクがある可能性がある。^{[34] [38]}これらのリスクは、生殖補助医療を利用すれば最小限に抑えることができる。

生殖補助医療を開始する前に異常を矯正することで、着床の可能性を高め、妊娠後に起こる合併症の可能性を減らすことで、生殖成功の可能性を高めることができます。^[38]胚の着床前に子宮隔壁の手術を受けた場合、中隔子宮を持つ女性では妊娠成功率が高くなることが観察されています。^[45]

• マイヤー・ロキタンスキー・キュスター・ハウザー症候群
• 膣無形成症