ミトコンドリア視神経症

ミトコンドリア視神経症は、網膜神経節細胞（RGC）、視神経、視交叉、視索の解剖学的構造におけるミトコンドリアの機能不全に起因する視覚障害を呈する、異質な疾患群である。これらの障害は多因子性であり、その病因は遺伝子変異、環境ストレス、またはその両方の結果としての代謝および/または構造的損傷からなる。ミトコンドリア疾患で見られる最も一般的な3つの神経眼科的異常は、両側性視神経症、眼瞼下垂を伴う眼筋麻痺、および色素性網膜症である。^[1]

この広範かつ包括的な疾患群の一般的な症状は、痛みを伴わない両眼の視力低下と視神経乳頭の蒼白で、さまざまな程度の色覚異常と中心/盲腸中心の暗点腫を伴う。検査では、瞳孔の光に対する反応が鈍い場合がある。視神経症は両側性で対称性であることが多いため、求心性瞳孔障害は見つからないと思われる。^[2]視神経乳頭は、乳頭上または周囲に小さな破片状出血を伴う軽度の充血のように見える場合もあれば、ほぼ正常に見える場合もある。視神経萎縮は、典型的には後になって発症し、軽度に見える場合もある。後期には視神経萎縮が重度になる可能性があり、回復の可能性が低くなることを意味する。^[3]

発症までの期間は、病因によって即時型から潜行型までさまざまです。遺伝性視神経症と後天性視神経症を区別する上で、家族歴がないことと両眼同時発症という2つの重要な特徴が役立ちます。前者の方が、この2つの特徴によって特徴付けられることが多いです。^[3]

この疾患群は異質起源であるため、その原因は遺伝的、毒性、または栄養ストレスの単独または複合的な結果である可能性があります。

ミトコンドリアは母系遺伝であるため、ミトコンドリアDNA（mtDNA ）の遺伝子欠陥は母親から子供に受け継がれます。しかし、ミトコンドリアは、核遺伝子によってコード化され、細胞質で構築されてからミトコンドリアに運ばれる他のタンパク質に依存しています。したがって、mtDNAの点変異は母親から受け継がれますが、核DNAの欠陥は、ミトコンドリアに影響を与えるものであっても、メンデルの法則に従って伝達されます。^[1]

後天性の視神経症は、いくつかの過程の結果として起こる可能性があります。これには、特定の抗生物質や抗結核薬の長期使用、特定の有毒化学物質への曝露、栄養価の高い食品の摂取不足や吸収低下につながる状況などが含まれます。^{[引用が必要]}

遺伝性および後天性のミトコンドリア視神経症の相乗効果が示唆されており、この現象を裏付ける症例報告はわずかであり、これらの発見を裏付けるさらなる研究と証拠の実証が必要である^{[4] [5]}

栄養不足は、ときに末梢神経系の障害を伴う、末梢神経障害と呼ばれる真の視神経症の原因となることがあります。視力喪失は通常、両側性で、痛みがなく、慢性で、潜行性で、ゆっくりと進行します。ほとんどの場合、非特異的な眼球後視神経症として現れます。患者は、色が以前ほど鮮明でなく、明るくなく、赤色が薄くなっていることに気付くことがあります。これは通常、両眼に同時に発生し、眼痛を伴うことはありません。患者は最初にぼやけたり霧がかかったりすることに気付き、その後視力が低下します。視力喪失は急速である可能性がありますが、失明に進行することはまれです。これらの患者は、周辺視野が保持され、視野の中心に盲点がある傾向があります。ほとんどの場合、瞳孔は光に対して正常に反応し続けます。^[要出典]

栄養性視神経症に関与する病態生理学的メカニズムは、すべてのミトコンドリア性視神経症に共通しており、細胞のエネルギー産生、酸化ストレスの修正、フリーラジカルの消去に関与する生化学的経路に影響を及ぼします。^[6]シアノコバラミン、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、ピリドキシン、葉酸、および硫黄含有アミノ酸を含む他のタンパク質の特定の欠乏が役割を果たしている可能性があります。^[7]

体内のほとんどの栄養素を使い果たすには通常、数か月の枯渇が必要であり、栄養不足の明らかな証拠の有無にかかわらず、患者に栄養性視神経症が存在する可能性があります。飢餓に苦しんでいる人は、悪液質の外観から栄養不足の人として簡単に認識できます。ただし、それほど目立たない人は、胃バイパス手術を受けた人である可能性があり、この手術は吸収不良によるビタミンB12欠乏症につながる可能性があります。^[8]悪性貧血とビタミンB12欠乏症に関連する視神経症は、栄養密度と微量栄養素密度の低い食品から十分なカロリーを摂取している人に見られます（フードデザートを参照）。^[9]

さらに、栄養の乏しい食事は、活性酸素種（ROS）の有害な影響を防ぐのに重要な物質である抗酸化物質も不足している可能性があります。ROSは、ミトコンドリアによるATP生成の自然な副産物です。^[10] そのため、中和されずに蓄積されると、ROSが生成されるミトコンドリア自体に損傷を与える可能性があります。

第二次世界大戦中、栄養失調に陥った連合軍捕虜の間で栄養性視神経症が起こったという記録がある。4か月の断食後、一部の捕虜は四肢の痛みや聴力低下に加え、両眼の視力低下を発症した。視力低下は栄養失調とはあまり相関せず、捕虜全員が視力低下を経験したわけではない。^[11]

中毒性視神経症とは、毒素の摂取や薬物の有害反応により視神経が損傷し、視力を失うことを言います。患者は、急性中毒の状況下で両眼の突然の視力喪失、または薬物の有害反応による潜行性の非対称視力喪失を訴える場合があります。治療の最も重要な側面は、認識と薬物の中止です。^[12]

TON の原因は数多くありますが、上位 10 位の毒素は次のとおりです。

• 医薬品
  • エタンブトール、リファンピシン、イソニアジド、ストレプトマイシン（結核治療）
  • リネゾリド（肺炎を含む細菌感染症の治療薬）
  • クロラムフェニコール（他の抗生物質が効かない重篤な感染症に服用）
  • イソレチノイン（他の治療が効かない重度のニキビの治療薬）
  • シクロスポリン（広く使用されている免疫抑制剤）
• 急性毒素
  • メタノール（一部の密造酒や一部の洗浄剤の成分）
  • エチレングリコール（不凍液や油圧ブレーキ液に含まれる）^[13]

代謝障害もこのタイプの病気を引き起こす可能性があります。糖尿病、腎不全、甲状腺疾患などの全身の問題は、体内に毒性物質が蓄積することで視神経症を引き起こす可能性があります。ほとんどの場合、毒性神経症の原因は組織の血管供給または代謝を阻害することです。特定の物質が視神経に毒性があるのに他の物質はそうでない理由、特に乳頭黄斑束が影響を受ける理由はまだわかっていません。^{[引用が必要]}

TAA は、ミトコンドリア視神経症を引き起こす可能性のある一連の要素を表す古い用語です。典型的な患者は、アルコールとタバコの大量消費の履歴を持つ男性です。これは、アルコール中毒者に典型的に見られるビタミン欠乏 (葉酸と B-12) による栄養ミトコンドリア障害と、シアン化物や ROS などのタバコ由来の生成物を組み合わせたものです。シアン化物毒性、ROS、およびチアミン、リボフラビン、ピリドキシン、および B12 の欠乏の相加効果によって TAA が発生すると示唆されています。^[14]

1992年から1993年にかけて、キューバ視神経症流行により、キューバでは約5万人が視神経症、感覚性および自律神経性末梢神経障害、神経性難聴、そして少数の症例では脊髄症を患った。^{[15] [16]}最も一般的な症状は、重度の体重減少、疲労、および亜急性の視力喪失であった。眼底では、客観的な徴候として、側頭視神経乳頭の楔状欠損と対応する乳頭黄斑束の喪失が認められた。^[17]患者のほとんどは、特に自家製ラム酒などのアルコールの過剰摂取と喫煙を報告した。^[18]これは、特にビタミンB12と葉酸の深刻なタンパク質およびビタミン摂取不足に関連していた。キューバの流行は、葉酸が極度に欠乏した集団におけるメタノール代謝によるギ酸の慢性的な蓄積と、タバコの煙によるシアン化物の蓄積によって引き起こされた可能性があると考えられました。^[17]この結論は、食事によるサプリメントに加えてシアノコバラミン（3mg）と葉酸（250mg）を迅速かつ毎日投与することで視力が改善したという証拠によって裏付けられました。^{[17] [18] [19]}

遺伝性視神経症は、通常、対称的な両側の中心視力喪失として現れます。ほとんどの遺伝性視神経症における視神経の損傷は、永続的かつ進行性です。

LHON は、その名前が示すように、急性または亜急性の視力喪失をもたらす遺伝性変異であり、不完全浸透を示し、主に若い男性に影響を及ぼします。発症は通常 20 代から 40 代の間に起こり、通常は片方の目の視力低下が急激に現れ、その後もう片方の目も影響を受けます (通常は数か月以内)。視力は安定して低下したまま (20/200 未満)、中心視野欠損が残ります。m.14484/ND6 変異を持つ患者は、視力回復の可能性が最も高くなります。^[20]

DOA は、核遺伝子 OPA1 の欠陥によって引き起こされる常染色体優性疾患です。進行が遅い視神経症で、通常は 10 歳代に発症し、左右対称です。これらの患者の検査では、視力の低下、視神経乳頭の側頭部蒼白、周辺部を保った中心盲部暗点、および色覚のわずかな障害が見られます。^{[引用が必要]}

これは、早期発症の視神経萎縮、運動失調、痙縮を特徴とするまれな常染色体劣性疾患です。^[要出典]

この疾患は、MFN2遺伝子の変異に起因する遺伝性神経障害の異質なグループであり、運動神経と感覚神経の両方が影響を受け、四肢遠位部の筋力低下、感覚喪失、深部腱反射の低下、足の変形を引き起こします。罹患した人は、小児期後半から進行性の視神経機能障害を発症します。^[21]

HSPは、下肢の痙縮と筋力低下がゆっくり進行するのが特徴です。HSPは、痙性対麻痺の他に視神経萎縮、運動失調、末梢神経障害、錐体外路障害、認知機能低下などの臨床的特徴があるかどうかによって、純粋型と複雑型に分類されます。^[22]

FAは、FXN遺伝子の病的なGAAトリヌクレオチド反復伸長によって引き起こされる常染色体劣性疾患である。^[23]コードされるタンパク質フラタキシンはミトコンドリア内膜に向けられ、ミトコンドリア呼吸鎖複合体の重要な構成要素である鉄硫黄クラスターの組み立てに関与している。^{[24] [25]}

FAと診断された26人の患者を対象とした最近の研究では、視覚症状がみられたのは5人だけであったものの、全患者に視神経機能障害の証拠が認められた。^[26] この視神経症はLHONやDOAのものと異なり、網膜神経線維層（RNFL）の消失パターンを示し、乳頭黄斑束への優先的な関与は見られなかった。^[21]

ミトコンドリア脳炎乳酸アシドーシス発作（MELAS）、ミオクロニーてんかんおよび赤色ぼろ線維症（MERRF）、母性遺伝性リー症候群（MILS）、ミトコンドリア神経胃腸管脳筋症（MNGIE）などがあり、いずれも視神経症を発症する可能性がありますが、通常はより顕著な神経学的所見によって隠れてしまう二次的な所見です。^[27]

ミトコンドリア疾患に対する理解が深まるにつれ、この疾患群にはある程度の類似性と重複性が見られるようになってきました。例えば、OPA1キャリアの中には、HSPと区別がつかない神経学的特徴を呈する患者もいれば、CMTと同様の病状を示す末梢神経障害のパターンを呈する患者もいます。また、FRDAと一致する顕著な小脳症候群を呈する患者もいます。^[21]

ミトコンドリアの機能不全は先天性または後天性である可能性があるが、どちらの原因も共通の病態生理学を共有している。それは、ミトコンドリア内の酸化的リン酸化の障害であり、 ATP産生の減少とROSの同時増加につながる。^[28]

これらのミトコンドリアは網膜神経節細胞の中心細胞体内で作られ、軸索を通って輸送され、必要な場所に分配されます。ミトコンドリアの効率的な輸送は、ミトコンドリア自身のエネルギー産生、細胞骨格とそのタンパク質成分（チューブリンなど）の完全性、軸索の適切な髄鞘形成など、複数の要因に依存します。これらのシステムの機能不全は、ミトコンドリアの一次的または二次的関与を伴う視神経症の病理学的関連性がある可能性があります。 ^[29] 遺伝子変異、毒性障害、栄養枯渇はすべて、視神経系内のミトコンドリアの構造と機能に悪影響を及ぼし、このタイプの神経症を引き起こします。

徹底した病歴聴取が不可欠であり、家族歴、食事歴、薬物/毒素への曝露歴、喫煙や飲酒を含む社会歴、職業歴、同僚に同様の症例があるかどうかの詳細を網羅する必要があります。悪性貧血などの慢性疾患の治療は常に明らかにする必要があります。^[2]

栄養性/中毒性視神経症のほとんどの症例では、詳細な病歴と眼科検査によって診断が下されます。さらに、原因が不明な場合は、MRI や造影 CT などの補助的な神経画像検査が行われることもあります。

検査と病歴の詳細から、家族に同様の眼疾患または全身疾患の病歴があることが示される場合、疾患の毒性または栄養学的原因の証拠があるかどうかにかかわらず、特定の遺伝子検査が必要になることがあります。ミトコンドリア機能不全には先天的な原因がいくつかあるため、必要な特定の遺伝子検査を決定するには、患者の病歴、検査、および放射線学的検査を調べる必要があります。たとえば、レーバー遺伝性視神経症 (LHON) の症例の 90% は、3 つの一般的な mtDNA 点変異 (m.3460G>A/MT-ND1、m.11778G>A/MT-ND4、m.14484T>C/MT-ND6) に関連していますが、より広範囲の mtDNA 変異 (MT-ND1、MT-ND5、MT-ND6、http://www.mitomap.org/) は、LHON、MELAS、およびリー症候群の重複する表現型に関連しています。^{[29] [30]}

治療は診断と診断が確定した段階によって異なります。中毒性および栄養性視神経症の場合、最も重要な治療は、可能であれば原因物質を除去し、不足している栄養素を経口、筋肉内、または静脈内で補充することです。治療が遅れると、損傷が回復不能になる可能性があります。治療の過程は、これらの神経症の先天性形態によって異なります。LOHN の治療に使用されるイデベノンなど、ある程度の効果がある薬物治療がいくつかあります。多くの場合、治療はライフスタイルの変更と調整、および支持療法に限定されます。^{[引用が必要]}

先天性疾患は、眼器官系に特異的なもの（LHON、DOA）または症候群性のもの（MELAS、多発性硬化症）のいずれかである可能性がある。これらの遺伝性視神経症は、全体で1万人に1人の割合で発症すると推定されている^{[31] [32] [33] [34]。}

後天性のカテゴリーのうち、疾患は、毒性（薬物または化学物質）または栄養/代謝（ビタミン欠乏/糖尿病）障害から生じるものとして、さらに病因学的に区別されます。栄養不足と毒性障害は同時に発生する可能性があることに言及する価値があるため、3 番目のカテゴリーは複合または混合病因として理解される可能性があります。私たちは^{[誰? ]}これを毒性/栄養性視神経症と呼びます。栄養不足と毒性/代謝障害は、RGC と視神経ミトコンドリアの損傷と破壊に関連する視力喪失の同時原因です。