ミトコンドリア病

ミトコンドリア病は、ミトコンドリアの機能不全によって引き起こされる遺伝性疾患群です。ミトコンドリアは細胞のエネルギーを生成する細胞小器官であり、赤血球を除く人体すべての細胞に存在します。ミトコンドリアは食物分子のエネルギーをATPに変換し、 ATPはほとんどの細胞機能の動力源となります。

ミトコンドリア病は、その遺伝様式とミトコンドリアが細胞機能に非常に重要であることから、独特の特徴を持つ。神経筋症状を伴うこれらの疾患のサブクラスは、ミトコンドリアミオパチーとして知られている。^{[ 1 ]}さらに、断続的断食などのさまざまなパラダイムは、ミトコンドリアの健康を改善し、長寿に貢献する可能性がある。^{[ 2 ]}

^{ミトコンドリア病は、小児[ 4 ]}でも成人^{[ 5 ]}でも、さまざまな形で現れる可能性があります^{[ 3 ]} 。ミトコンドリア病の例としては、以下のようなものがあります。

• ミトコンドリアミオパチー^{[ 4 ] [ 5 ]}
• 母系遺伝性糖尿病および難聴（MIDD）^{[ 6 ]}
  • 糖尿病と難聴は他の原因で併発することもあるが、幼少期にはミトコンドリア病が原因でこの組み合わせが生じる場合があり、カーンズ・セイア症候群やピアソン症候群でみられることがある^{[ 4 ]。}
• レーバー遺伝性視神経症（LHON）^{[ 5 ]}
  • LHONは、視神経と網膜の変性により中心視力が徐々に失われる眼疾患です（3万人から5万人に1人の割合で発症するようです^{[ 7 ]}）。視力低下は通常、若年成人期に始まります^{[ 4 ]。}
• リー症候群、亜急性壊死性脳脊髄症^{[ 8 ]}
  • 正常な発達の後、この病気は通常生後1年目の後半に発症するが、成人期に発症することもある。
  • 機能の急速な低下が起こり、発作、意識障害、認知症、呼吸不全などの症状が現れる。
• 神経障害、運動失調、網膜色素変性症、眼瞼下垂（NARP）^{[ 9 ]}
  • 頭字語で説明されている進行性の症状
  • 痴呆
• 筋神経性胃腸脳症（MNGIE）^{[ 10 ]}
  • 胃腸偽閉塞
  • 神経障害
• MERRF症候群^{[ 11 ]}
  • 進行性ミオクローヌスてんかん
  • 「ギザギザ赤筋線維」とは、筋線維の筋形質膜下領域に蓄積した病変ミトコンドリアの塊であり、改良ゴモリ三色染色で筋肉を染色した際に観察される。
  • 低身長
  • 難聴
  • 乳酸アシドーシス
  • 運動不耐性
• MELAS症候群、ミトコンドリア脳症、乳酸アシドーシス、および脳卒中様発作^{[ 12 ]}
• ミトコンドリアDNA欠乏症候群
• がん：がん細胞はワールブルク効果を好むが、効率的なミトコンドリアの維持は、腫瘍の回復力、酸化還元調節、および細胞死の回避にとって依然として重要である。腫瘍細胞は代謝の不均一性を示し、特に転移中にエネルギー需要を満たし、成長を支えるために解糖系とミトコンドリアの酸化的リン酸化の間を移動する。酸素フラックス、プロトン漏出、膜電位、細胞外酸性化速度（ECAR）、およびプロトン駆動力などの主要な生体エネルギーパラメータは、腫瘍が生存を促進しアポトーシスを回避するために調節する可能性のある「サブドメイン」として調べられる。^{[ 13 ]}

フリードライヒ運動失調症などの疾患はミトコンドリアに影響を与える可能性があるが、ミトコンドリアタンパク質とは関連がない。

ミトコンドリア疾患は、ミトコンドリアDNA（mtDNA）またはミトコンドリア構成要素をコードする核遺伝子の突然変異（後天性または遺伝性）によって引き起こされる可能性がある。また、薬剤の副作用、感染症、またはその他の環境要因による後天性ミトコンドリア機能障害の結果である可能性もある。 ^{[ 26 ]}

核DNAは細胞あたり2コピー（精子と卵子を除く）あり、1コピーは父親から、もう1コピーは母親から受け継がれます。^{[ 27 ]}しかし、ミトコンドリアDNAは（いくつかの例外を除いて）母親からのみ受け継がれ、各ミトコンドリアには通常2～10コピーのmtDNAが含まれています。細胞分裂中、ミトコンドリアは2つの新しい細胞にランダムに分配されます。^{[ 28 ]}これらのミトコンドリアはさらにコピーを作成し、通常は細胞あたり500個のミトコンドリアに達します。ミトコンドリアが増殖する際にmtDNAがコピーされるため、ランダムな突然変異が蓄積される可能性があり、この現象はヘテロプラスミーと呼ばれます。^{[ 29 ]}母親から受け継がれたmtDNAコピーのうちごく一部に欠陥がある場合、ミトコンドリア分裂によって欠陥のあるコピーのほとんどが新しいミトコンドリアの1つに集中する可能性があります（より詳細な遺伝パターンについては、ヒトミトコンドリア遺伝学を参照してください）。^{[ 30 ]}ミトコンドリア病は、影響を受けるミトコンドリアの数が一定のレベルに達すると臨床的に明らかになることがあります。この現象は「閾値発現」と呼ばれます。

ミトコンドリアは核と同じDNA修復経路を多く持っているが、すべてを持っているわけではない^{[ 31 ]} 。そのため、ミトコンドリアDNAでは核DNAよりも頻繁に突然変異が起こる（突然変異率を参照）。これは、ミトコンドリアDNAの異常が自然発生的に比較的頻繁に起こる可能性があることを意味する。ミトコンドリアDNAの複製を制御する酵素（これらはすべて核DNAの遺伝子によってコードされている）の欠陥も、ミトコンドリアDNAの突然変異を引き起こす可能性がある。

ミトコンドリアの機能と生合成の大部分は核DNAによって制御されています。ヒトのミトコンドリアDNAは呼吸鎖の13個のタンパク質をコードしていますが、ミトコンドリアに標的とされる推定1,500個のタンパク質と構成要素のほとんどは核にコードされています。核にコードされたミトコンドリア遺伝子の欠陥は、貧血、認知症、高血圧、リンパ腫、網膜症、発作、神経発達障害など、数百の臨床疾患表現型と関連しています。^{[ 32 ]}

イェール大学の研究者による研究（2004年2月12日号のニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシンに掲載）では、2型糖尿病患者の子孫におけるインスリン抵抗性におけるミトコンドリアの役割が調査されました。^{[ 33 ]}他の研究では、そのメカニズムには体細胞（筋細胞内脂質） におけるミトコンドリアシグナル伝達プロセスの中断が関与している可能性があることが示されています。ルイジアナ州バトンルージュのペニントン生物医学研究センターで行われた研究^{[ 34 ]}では、これがミトコンドリアを生成する遺伝子を部分的に不活性化することが示されました。

利用可能な身体エネルギーの有効な総エネルギー単位は、1日のグリコーゲン生成能力と呼ばれ、 ^{[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]}影響を受けた人や慢性的にグリコーゲンが枯渇している人のミトコンドリア出力を健康な人と比較するために使用されます。^{[ 36 ]}

グリコーゲン生成能力は、人体のすべての細胞におけるミトコンドリアの作動レベルに完全に依存しており、それによって決定されます。^{[ 38 ]}しかし、ミトコンドリアによって生成されるエネルギーとグリコーゲン能力との関係は非常に緩く、多くの生化学的経路によって媒介されます。^{[ 35 ]}完全な健康なミトコンドリア機能のエネルギー出力は、複雑な理論的議論によって正確に予測できますが、この議論は単純ではありません。なぜなら、エネルギーの大部分は脳によって消費され、容易に測定できないからです。

ミトコンドリア病は通常、筋肉サンプルを分析することで検出されます。筋肉にはこれらの細胞小器官がより多く存在しているためです。これらの疾患を検出するための最も一般的な検査は以下のとおりです。

1. サザンブロット法による大きな欠失または重複の検出
2. ポリメラーゼ連鎖反応および特定の変異検査^{[ 39 ]}
3. シーケンス解析

研究は継続中であるが、現在のところ治療の選択肢は限られている。ビタミンは頻繁に処方されるが、その有効性を示す証拠は限られている。^{[ 40 ]}ピルビン酸は2007年に治療の選択肢として提案された。^{[ 41 ]} N-アセチルシステインはミトコンドリア機能障害の多くのモデルを改善する。^{[ 42 ]}

米国では約4,000人に1人の子供が10歳までにミトコンドリア病を発症します。米国では年間最大4,000人の子供が何らかのミトコンドリア病を持って生まれます。^{[ 54 ]}ミトコンドリア疾患には多くの変異と亜型があるため、特定のミトコンドリア疾患は非常にまれです。

mtDNA疾患を伝達するリスクのある女性の年間平均出生数は、英国では約150人、米国では約800人と推定されている。^{[ 55 ]}

ミトコンドリアDNAにおける最初の病原性変異は1988年に同定され、それから2016年までに約275の疾患原因変異が同定された。^{[ 56 ]}

ミトコンドリア病を患った著名人には以下のような人物がいる。

• マティ・ステパネクは、詩人、平和活動家、モチベーションスピーカーであり、自律神経失調症のミトコンドリアミオパチーを患い、13歳で亡くなった。^{[ 57 ]}
• ロッコ・バルデッリは、メジャーリーグベースボールの元センターフィールダーであり、コーチでもある。彼はミトコンドリアチャネル病のため、29歳で現役引退を余儀なくされた。
• ミトコンドリアDNA欠乏症候群を患っていたイギリスの少年、チャーリー・ガードのケアに関する決定は、様々な裁判所で争われた。
• 19世紀の博物学者で、身体を不自由にする病気を患っていたチャールズ・ダーウィンは、 MELAS症候群だったのではないかと推測されている。^{[ 58 ]}

• 国際ミトコンドリア患者協会（IMP）