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| 名前 | |
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| 推奨されるIUPAC名
メチルフルオロ酢酸 | |
その他の名前
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| ケムスパイダー |
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| ECHA 情報カード | 100.006.563 |
| EC番号 |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| 炭酸水素ナトリウム | |
| モル質量 | 92.069 グラムモル−1 |
| 外観 | 無色の液体 |
| 臭い | 無臭またはかすかにフルーティーな香り |
| 融点 | −40 °C (−40 °F; 233 K) |
| 沸点 | 104 °C (219 °F; 377 K) |
| 25℃で117g/L | |
| 危険 | |
| 労働安全衛生（OHS/OSH）： | |
主な危険
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非常に有毒 |
| GHSラベル: | |
   
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| 危険 | |
| H226、H300、H315、H319、H335、H400 | |
| P210、P233、P240、P241、P242、P243、P261、P264、P270、P271、P273、P280、P301+P310、P302+P352、P303+P361+P353、P304+P340、P305+P351+P338、P312、P321、P330、P332+P313、P337+P313、P362、P370+P378、P391、P403+P233、P403+P235、P405、P501 | |
| 引火点 | −32 °C (−26 °F; 241 K) |
| 致死量または濃度（LD、LC）： | |
LD 50 (平均投与量)
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6 mg/kg（マウス） |
| 関連化合物 | |
関連化合物
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特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
インフォボックス参照
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メチルフルオロ酢酸（MFA）は、化学式F C H 2 C O 2 CH 3の有機化合物です。これはフルオロ酢酸のメチルエステルであり、非常に毒性が強いです。室温では無色無臭の液体です。実験室の化学物質や殺鼠剤として使用されます。その極めて毒性が強いため、MFAは化学兵器として使用される可能性があるとして研究されました。[1]
一般の人々がメチルフルオロ酢酸にさらされる可能性は低い。しかし、仕事でメチルフルオロ酢酸を使用する人は、この物質を吸い込んだり、皮膚に直接接触したりする可能性があります。[2]
歴史
MFAは1896年にベルギーの化学者フレデリック・スワーツによってメチルヨード酢酸とフッ化銀を反応させて初めて合成されました。また、メチルクロロ酢酸とフッ化カリウムを反応させることによっても合成できます[1]
MFAはその毒性のため、第二次世界大戦中に化学兵器としての使用の可能性について研究された。無色無臭であるため、水道水を毒化し、人口の大部分を死滅させることができるため、優れた水毒物と考えられていた。戦争の終わりまでに、いくつかの国が敵を衰弱させたり殺したりするためにメチルフルオロ酢酸の製造を開始した。[2]
合成
メチルフルオロ酢酸の合成は2段階のプロセスから成ります: [3]
- フッ化カリウム（KF）と触媒を反応器内の溶媒に加え、撹拌しながら加熱する。このステップで言及する触媒は相間移動触媒であり、ドデシル（トリメチル）アンモニウムクロリド[(CH 3 (CH 2 ) 11 )(CH 3 ) 3 N] + Cl −、テトラブチルアンモニウムクロリド[(CH 3 (CH 2 ) 3 ) 4 N] + Cl −、テトラブチルアンモニウムブロミド[(CH 3 (CH 2 ) 3 ) 4 N] + Br −、またはテトラメチルアンモニウムクロリド[(CH 3 ) 4 N] + Cl −などの化学物質であることができる。このステップでのフッ化カリウムと触媒の質量比は、0.5～1：0.02～0.03 である。このステップで言及される溶媒は、ジメチルホルムアミド（HCON(CH 3 ) 2）とアセトアミド（CH 3 CONH 2）の質量比が1.4〜1.6：1の混合物である。溶媒とフッ化カリウムの質量比は1.1〜2.0：0.5〜1である。
- 反応温度が100～160℃に達すると、メチルクロロアセテートClCH 2 CO 2 CH 3が、メチルクロロアセテートとフッ化カリウムの質量比が1:0.5～1で、5～10kg/分の速度で反応器に連続的に添加される。これらの化学物質の反応によりガス混合物が生成され、この混合物内のガスは、凝縮温度に応じて2つのコンデンサーに分割される。メチルクロロアセテートは、100～105℃に設定されたコンデンサー内で凝縮され、その後、反応器に戻されて化学反応に参加し続けます。もう一方のコンデンサー内のメチルフルオロアセテートは、20～25℃の温度で2段階のニトロ化凝縮に入り、メチルフルオロアセテートが液体に凝縮され、それがこの反応の生成物となる。[3]
構造と反応性
メチルフルオロ酢酸はフルオロ酢酸のメチルエステルです。
MFAは液体で、無臭またはかすかにフルーティーな香りがする。MFAの沸点は104.5℃、融点は-35.0℃である。水に溶けやすく（25℃で117g/L）、石油エーテルにはわずかに溶ける。[2]
MFA は求核剤によるフッ素の置換に耐性があるため、他のハロゲン（C− Cl、C− Br、C− I ）と比較してC−F結合の安定性が高くなります。他のハロ酢酸は、タンパク質の-SHグループと反応するより強力なアルキル化剤です。しかし、これは MFA では起こらず、MFA に独特の毒性を与えます。[2]さらに、MFA は、MFA と同様に毒性があり、同様の生体内変換を持つフルオロ酢酸（FA）化合物の誘導体です。
作用機序と代謝
一般に、フルオロ酢酸はフルオロアセチル補酵素Aによってフルオロクエン酸に変換されるため有毒です。フルオロクエン酸は、クエン酸の変換に必要なアコニット酸ヒドラターゼを競合阻害によって阻害します。[4]これにより、クエン酸回路（TCA回路）が中断され、クエン酸が組織に蓄積し、最終的には血漿に蓄積します。[要説明] MFAは、フェーズ2生体内変換プロセスで主にグルタチオントランスフェラーゼ酵素によって生体内変換されます。GSH依存性酵素はグルタチオンをMFAに結合させ、それによってMFAを脱フッ素化します。[要説明]その結果、フッ化物アニオンとS-カルボキシメチルグルタチオンが生成されます。フッ素の分離は、フルオロ酢酸特異的脱フッ素酵素によって媒介されます。[説明が必要]脱フッ素化活性は主に肝臓に存在しますが、腎臓、肺、心臓、精巣にも活性が見られます。脳では、脱フッ素化の兆候はありません。最終的に、主要な毒性化合物であるフルオロクエン酸(FC) が形成されます。これはアコニターゼ酵素に非常に高い親和性で結合し、TCA 回路に介入します。通常の状況ではクエン酸はコハク酸に変換されますが、そのプロセスは阻害されます。NADH 、FADH2 、コハク酸が TCA 回路から必要とされるため、回路は停止し、酸化的リン酸化が防止されます。呼吸はすぐに停止します。毒は非常に速く作用し、解毒剤はありません。
哺乳類はMFAに耐性がありません。しかし、オーストラリアのいくつかの種（例えば、フッ化オポッサム）は、グルタチオン-S-トランスフェラーゼを使用して代謝することにより、フルオロ酢酸に対してある程度の耐性を示します。[5]フルオロ酢酸またはフルオロクエン酸からフッ素を取り除くことができます。これは、アリール基とアルキル基をグルタチオン抱合体に変換することで解毒に関与しています。炭素の求核攻撃によりC−F結合が切断され、 S-カルボキシメチルグルタチオンが形成されます。これはその後、 S-カルボキシメチルシステインの形で排泄されます。[5]
生体内変換されたMFAの消失半減期は約2日です。投与されると、MFAは主に血漿中に存在しますが、肝臓、腎臓、筋肉組織にも存在します。[6]
毒性
MFAはけいれんを引き起こす毒物です。中毒患者は重度のけいれんを起こします。 [7]呼吸不全で死亡します。[6]
さまざまな動物について、メチルフルオロ酢酸の毒性が経口投与および皮下注射で測定されています。投与量はイヌの 0.1 mg/kg からサルの 10～12 mg/kg までの範囲で、かなりのばらつきがあります。これらの動物では、感受性の降下順はイヌ、モルモット、ネコ、ウサギ、ヤギ、そしておそらくウマ、ラット、マウス、サルの順であると測定されています。ラットとマウスについては、吸入による毒性が他の動物よりも詳細に調査されています。ラットとマウスのLD 50 は、5 分間でそれぞれ450 mg/m 3と 1,000 mg/m 3以上です。イヌ、モルモット、ネコ、ウサギ、ヤギ、ウマ、ラット、マウス、サルでは、この物質の薬理学的効果が経口投与および注射で調査されています。メチルフルオロ酢酸は呼吸の進行性低下を引き起こし、ほとんどの動物にけいれんを引き起こす毒物です。皮膚に塗布しても毒性はありませんが、吸入、注射、経口摂取すると毒性があります。ラット、ネコ、アカゲザルでは、メチルフルオロ酢酸の効果はニコチン、ストリキニーネ、レプタゾール、ピクロトキシン、電気誘発性けいれんと類似していると判定されています。けいれんのパターンはレプタゾールと類似していると考えられています。窒息の兆候以外にはほとんど影響がありません。これらの動物の死後にメチルフルオロ酢酸が発見される。少数のウサギ、イヌ、ヤギで血糖、ヘモグロビン、血漿タンパク質、非タンパク質窒素、血清カリウム、カルシウム、塩化物、無機リン酸の推定が行われた。血液の変化には、ヘモグロビンの 20 ～ 60 % の上昇、血糖の最大 90 % の上昇、無機リン酸の 70 ～ 130 % の上昇、血清カリウムのそれほど重要ではない上昇、非タンパク質窒素とカリウムの最終的な上昇が含まれる。メチルフルオロ酢酸はレプタゾールと同様に中枢神経系全体に影響を及ぼし、高次の中枢は低次の中枢よりも敏感である。メチルフルオロ酢酸は少量では血圧にほとんど影響しないが、大量に摂取するとニコチンに似た作用がある。さらに呼吸の速度と量を刺激し、次に呼吸不全を引き起こす。グラフィック記録からわかるように、おそらく中枢に起因する。メチルフルオロ酢酸によって膝反射反応が強められ、刺激の照射が促進されてけいれんが起こるようです。脊髄猫の反射弓では神経伝導が促進され、閾値刺激が軽減されます。メチルフルオロ酢酸はラットの電気けいれん閾値を約 10 倍低下させます。メチルフルオロ酢酸は強力なけいれん薬であり呼吸抑制薬でもあるため、治療の難しさが強調されていますが、人間への治療の提案がなされています。メチルフルオロ酢酸は、げっ歯類やその他の害虫に対する毒物として使用される場合、食品や水の汚染物質として深刻な危険をもたらします。検出や破壊が容易ではなく、経口でも注射でも同等の毒性があるためです。[6]
環境暴露
メチルフルオロ酢酸は化学試薬として製造され、使用されており、いくつかの廃棄物の流れを通じて環境に放出される可能性があります。殺鼠剤として使用されていたときは、環境に直接放出され、空気中で分解されました。空気中に放出された場合、25℃での蒸気圧は31mmHgと推定され、メチルフルオロ酢酸は大気中で蒸気としてのみ存在することになります。[2]気相のメチルフルオロ酢酸は、光化学的に生成されたヒドロキシルラジカルとの反応により大気中で分解されます。この反応の空気中での半減期は98日と推定されています。
MFAには290nmを超える波長を吸収する 色素が含まれていないため、太陽光による直接的な光分解の影響を受けにくいと考えられます。[2]
動物への影響
動物への影響は非常に急速かつ強力に現れ、いずれも死に至ります。高濃度のMFA蒸気にさらされても、動物は30～60分経たないと症状が現れません。[6]研究によると、その後数時間で激しい反応と死亡が起こりました。静脈注射すると、マウス、ラット、モルモットは15分から2時間後に症状を示します。動物はおとなしくなり、ぐったりします。ウサギも同様の潜伏期間と筋力低下を示します。[6]イヌは活動亢進の症状を示します。代謝率が高いためより敏感で、最終的には呼吸もできなくなります。魚は代謝が遅いためより耐性があり[4]、そのため魚の体内に蓄積されるとは考えられません。また、微量のフルオロ酢酸を含む植物で構成された生息地に生息するオーストラリアの草食動物（ポッサムや種子食の鳥など）は、ある程度の耐性を持っています。これは、フルオロ酢酸を解毒するか、またはグルタチオン存在下でアコニターゼのフルオロクエン酸に対する耐性を高めることによって起こります。昆虫の中には、毒素を液胞に蓄え、後で使用できるものもあります。[4]非常に危険なMFAは、人命を危険にさらすことなく動物を毒殺するために使用することはできません。
解毒療法
MFAに対する解毒剤は知られていないが、MFA中毒の治療に関してはいくつかの提案がある。中毒直後に速効性麻酔薬を静脈注射することが推奨される。麻酔薬はペントタールナトリウムまたはエビパンナトリウムとし、その後にフェノバルビタールナトリウムまたは直腸アベルチンなどの長時間作用型皮質抑制剤を筋肉内注射する。その後は、BLBマスク[説明が必要]と人工呼吸器の使用とともに酸素供給を注意深く監視する必要がある。おそらく、てんかん重積状態の場合と同様に、高張ブドウ糖の静脈内投与が必要になる。最後に、痙攣を抑えるために塩化ツボクラリンを慎重に使用する必要がある[6] 。嘔吐が起こった場合は、気道が開いた状態を維持するために患者を前に傾ける。
あるいは、フルオロクエン酸合成の防止、ミトコンドリア内のアコニターゼの阻害、ミトコンドリアからのクエン酸流出によるTCAサイクルの維持を目的とした治療法がある。今のところ、FC形成に対して最も効果的であることが証明されているのはエタノールである。エタノールが酸化されると、血中酢酸濃度が上昇し、FC生成が阻害される。ヒトの場合、96%エタノール40～60mLを経口投与し、その後最初の1時間は5～10%エタノール1.0～1.5g/kgを静脈内投与し、その後6～8時間は0.1g/kgを静脈内投与することが推奨される。この治療法は、MFAと非常に関連のあるフルオロ酢酸（FA）中毒を対象としているため、MFAを対象としたこの治療法は他の結果をもたらす可能性がある。[8]
モノアセチン（グリセロールモノアセテート）による治療は、FA中毒の予防に効果的です。モノアセチンは血液中の酢酸濃度を上昇させ、心臓、脳、腎臓のクエン酸濃度を低下させます。ただし、これは実験的にのみテストされています。サルでは、モノアセチンはFAの効果を逆転させ、すべての生物学的効果を正常化します。[8]エタノールと同様に、モノアセチンはFA中毒に効果的です。
今のところMFAに対する実証された治療法はありません。しかし、FAとMFAは密接に関連した化合物であるため、前述の治療法はMFAを対象とした治療の出発点となる可能性があります。[8]
参照
参考文献
- ^ ab Gribble, Gordon W. (1973 年 7 月). 「フルオロ酢酸の毒性」(PDF) . Journal of Chemical Education . 50 (7): 460–2. Bibcode :1973JChEd..50..460G. doi :10.1021/ed050p460. PMID 4711243.
- ^ abcdef 国立生物工学情報センター。PubChem データベース。メチルフルオロ酢酸、CID=9959、https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Methyl-fluoroacetate（2020 年 3 月 20 日にアクセス）
- ^ ab 侯红军杨华春司腾飞薛旭金杨明霞师玉萍邹英武贺志荣姚超 (2015).特許識別番号 CN104292104B。場所: Google の特許
- ^ abc Leong, L., Khan, S., Davis, CK, Denman, SE, & McSweeney, CS (2017). 植物中のフルオロ酢酸 - その分布、家畜への毒性、微生物による解毒に関するレビュー。動物科学およびバイオテクノロジージャーナル、8、55。
- ^ ab Mead, RJ, Oliver, AJ, & King, DR (1979). フクロギツネ（Trichosurus vulpecula）におけるフルオロ酢酸の代謝と脱フッ素化。オーストラリア生物科学誌、32(1), 15-26。
- ^ abcdef Foss, GL (1948 年 6 月). 「動物におけるメチルフルオロ酢酸 (MFA) の毒性と薬理学、および実験的治療に関するいくつかの注釈」. British Journal of Pharmacology and Chemotherapy . 3 (2): 118–127. doi :10.1111/j.1476-5381.1948.tb00362.x. PMC 1509813. PMID 18866990 .
- ^ Saunders, BC; Stacey, GJ (1948). 「358. C–F結合を含む有毒フッ素化合物。パートI. メチルフルオロ酢酸および関連化合物」。J . Chem. Soc . 70 : 1773–1779. doi :10.1039/jr9480001773. PMID 18106001。
- ^ abc Goncharov, NV, Jenkins, RO, & Radilov, AS (2006). フルオロ酢酸の毒性学：レビュー、治療研究の方向性の可能性。応用毒性学ジャーナル：国際ジャーナル、26(2), 148-161。