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| グルタチオンSトランスフェラーゼ | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Anopheles cracens由来グルタチオンS-トランスフェラーゼの結晶構造。[1] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 2.5.1.18 | ||||||||
| CAS番号 | 50812-37-8 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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グルタチオンSトランスフェラーゼ（GST ）は、以前はリガンドとして知られており、解毒を目的としてグルタチオン（GSH）の還元型を異物基質に抱合する触媒能力で最もよく知られている真核生物および原核生物の 第II相代謝アイソザイムのファミリーです。GSTファミリーは、細胞質、ミトコンドリア、およびミクロソーム（ MAPEGとしても知られる）タンパク質の3つのスーパーファミリーで構成されています。[1] [2] [3] GSTスーパーファミリーのメンバーは、アミノ酸配列が非常に多様で、公開データベースに登録されている配列の大部分は機能が不明です。[4] 酵素機能イニシアチブ（EFI）は、GSTをモデルスーパーファミリーとして使用し、新しいGST機能を特定しています。
GST は、一部の哺乳類の臓器の細胞質タンパク質の最大 10% を占めることがあります。[5] [6] GST は、スルフィドリル基を介して GSH をさまざまな基質の求電子中心に結合させ、化合物の水溶性を高めます。[7] [8]この活性により、過酸化脂質などの内因性化合物が解毒され、生体異物の分解が可能になります。GST は毒素と結合して輸送タンパク質として機能することもあり、これが GST の初期用語であるリガンドの由来となっています。[9] [10]
分類
| グルタチオンSトランスフェラーゼ、C末端ドメイン | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 フェナントレン-9,10-オキシドのGSH付加物に結合したラットグルタチオンS-トランスフェラーゼμ1の異物基質結合部位の構造。 [11] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | GST_C | ||||||||
| パム | PF00043 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| SCOP2 | 2gst / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 178 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 5i9k | ||||||||
| 医療機器 | cd00299 | ||||||||
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タンパク質の配列と構造は、GST の 3 つのスーパーファミリー(細胞質、ミトコンドリア、MAPEG) の重要な追加分類基準です。細胞質スーパーファミリーの GST のクラスは 40% を超える配列相同性を持ちますが、他のクラスの相同性は 25% 未満です。細胞質 GST は、その構造に基づいて、アルファ、ベータ、デルタ、イプシロン、ゼータ、シータ、ミュー、ニュー、パイ、シグマ、タウ、ファイ、オメガの 13 のクラスに分類されます。ミトコンドリア GST はカッパ クラスに属します。ミクロソーム GST の MAPEG スーパーファミリーは、I ～ IV と指定されたサブグループで構成され、これらのサブグループ間のアミノ酸配列の同一性は 20% 未満です。ヒト細胞質GSTはアルファ、ゼータ、シータ、ミュー、パイ、シグマ、オメガクラスに属し、MAPEGスーパーファミリーのクラスI、II、IVに属する6つのアイソザイムが存在することが知られています。[8] [12] [13]
命名法
1992 年に初めて提案された標準化された GST 命名法では、関心のあるアイソザイムが属する種を、略語 GST の前にある小文字の頭文字 (例: ヒトの場合は「h」) で識別します。その後、アイソザイムのクラスが大文字 (例: アルファの場合は「A」) で識別され、その後にクラスのサブファミリー(またはサブユニット) を表すアラビア数字が続きます。ミトコンドリアおよび細胞質の GST はどちらも二量体として存在し、同じクラスのメンバー間ではヘテロ二量体のみが形成されるため、酵素二量体の 2 番目のサブファミリー成分はハイフンで示され、その後にアラビア数字が続きます。[12] [13]したがって、ヒトのグルタチオンSトランスフェラーゼが π クラス サブファミリー 1 のホモ二量体である場合、その名前は「hGSTP1-1」と表記されます。
GSTの初期の命名法では、セファデックスG75クロマトグラフィーを使用して「XおよびZ」画分ではなく「Y」画分に分離されたことから、「Y」タンパク質と呼ばれていました。[14] GSTサブユニットが特定されると、必要に応じてモノマーアイソフォームを識別する番号（例：Yb1）を付けて、Ya、Ypなどと呼ばれるようになりました。Litwackらは、以前は「Y」タンパク質として知られていたタンパク質をカバーするために「リガンディン」という用語を提案しました。[10]
臨床化学および毒物学では、アルファ GST、ミュー GST、パイ GST という用語が最も一般的に使用されます。
構造
| 識別子 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| シンボル | GST_N | ||||||||
| パム | PF02798 | ||||||||
| ファム一族 | CL0172 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PS50404 | ||||||||
| SCOP2 | 1g7o / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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グルタチオン結合部位、または「G部位」は、細胞質およびミトコンドリアGSTの両方のチオレドキシン様ドメインにあります。さまざまなクラス間で最も変動が大きい領域はヘリックスα2の領域で、3つの異なるアミノ酸残基の1つがグルタチオンのグリシン残基と相互作用します。細胞質GSTの2つのサブグループは、グルタチオンとの相互作用に基づいて特徴付けられています。1つは、チロシン残基を使用してグルタチオンを活性化するY-GSTグループ、もう1つはセリンまたはシステイン残基を使用するS/C-GSTです。 [8] [4]
- 「GST タンパク質は、 N末端の混合ヘリックスおよびベータ ストランド ドメインと全ヘリックスC末端ドメインを持つ球状タンパク質です。」
豚のπクラス酵素pGTSP1-1は構造が決定された最初のGSTであり、チオレドキシン様 N末端ドメインとαヘリックスからなるC末端ドメインを含む細胞質GSTスーパーファミリーの他のメンバーの代表である。[8] [15]
哺乳類の細胞質GSTは二量体で、両方のサブユニットは同じクラスのGSTですが、必ずしも同一ではありません。モノマーのサイズは約25 kDaです。[12] [16]これらは、かなりの重複を伴う多種多様な基質に対して活性を示します。[17]次の表は、 UniProtKB / Swiss-Protデータベースにある、ホモサピエンスに存在することが知られている各クラスのすべてのGST酵素を示しています。
進化
自然毒素による環境的脅威は、ショウジョウバエがDDT脅威に備えるのに役立ち、
関数
GST の活性は、合成酵素であるガンマグルタミルシステイン合成酵素およびグルタチオン合成酵素からの GSH の安定した供給、および細胞から GSH 抱合体を除去する特定のトランスポーターの作用に依存しています。GST の主な役割は、非極性異物基質の求電子性炭素、硫黄、または窒素原子に対する GSH の求核攻撃を触媒して異物解毒し、重要な細胞タンパク質および核酸との相互作用を防ぐことです。[13] [19]具体的には、この役割における GST の機能は 2 つあります。1 つは、酵素の疎水性H部位で基質に結合し、隣接する親水性 G 部位で GSH に結合して、一緒に酵素の活性部位を形成すること、もう 1 つは、GSH のチオール基を活性化して、基質への求核攻撃を可能にすることです。[12]グルタチオン分子はN末端ドメインとC末端ドメインの間の溝に結合し、触媒的に重要な残基はN末端ドメインに存在すると提案されている。[20] GST二量体の両方のサブユニットは、ヘテロ二量体であろうとホモ二量体であろうと、単一の非基質結合部位とGSH結合部位を含む。しかし、細胞質μクラスとαクラスによって形成されるようなヘテロ二量体GST複合体では、2つのサブユニット間の溝に、追加の高親和性の非基質異物結合部位があり、これが酵素のヘテロ二量体形成能力を説明する可能性がある。[19] [21]
GST がこのように標的とする化合物には、化学療法剤やその他の薬剤、殺虫剤、除草剤、発がん物質、さまざまな派生エポキシドなど、環境毒素やその他の外因性毒素の多様な範囲が含まれます。実際、GST は、アフラトキシン B 1から形成される反応中間体である β 1 -8,9-エポキシドの抱合を担っており、これはげっ歯類における毒素に対する重要な防御手段です。解毒反応はメルカプツール酸合成の最初の 4 つのステップで構成され、[19] GSH への抱合により基質がより可溶性になり、多剤耐性関連タンパク質 1 ( MRP1 ) などのトランスポーターによって細胞から除去されるようになります。[8]輸出後、抱合生成物はメルカプツール酸に変換され、尿または胆汁を介して排泄されます。[13]
ほとんどの哺乳類アイソザイムは基質1-クロロ-2,4-ジニトロベンゼンに親和性があり、この基質を利用した分光光度法はGST活性の測定によく使用されます。[22]しかし、ビリルビンなどの一部の内因性化合物はGSTの活性を阻害する可能性があります。哺乳類では、GSTアイソフォームは細胞特異的に分布しています（例えば、肝細胞ではα-GST、ヒト肝臓の胆道ではπ-GST）。[23]
GSTはクロピドグレルプロドラッグの生体活性化プロセスにおいて役割を果たしている。[24]
細胞シグナル伝達における役割
GSTは、生体異物をGSHに結合させて細胞環境を解毒する能力で最もよく知られていますが、非基質リガンドに結合することもでき、細胞シグナル伝達に重要な意味を持ちます。さまざまなクラスのいくつかのGSTアイソザイムは、細胞の増殖と死を制御するMAPK経路に関与するキナーゼの機能を阻害し、キナーゼがシグナル伝達カスケードを促進する役割を果たすのを妨げることが示されています。[25]
哺乳類のGSTファミリーのよく特徴付けられたアイソザイムである細胞質GSTP1-1は、主に心臓、肺、脳組織で発現しており、実際、肝臓以外で発現する最も一般的なGSTです。[25] [26] 大多数のヒト腫瘍細胞株での過剰発現と化学療法抵抗性腫瘍での蔓延に基づいて、GSTP1-1は癌の発生と薬物治療に対する潜在的な抵抗性に役割を果たしていると考えられています。このことをさらに裏付ける証拠は、 GSTPがJNKによるC -Junリン酸化を選択的に阻害し、アポトーシスを防ぐことができるという知識です。[25] 細胞ストレスが低いときには、 GSTPとJNKのC末端との間で直接的なタンパク質間相互作用によって複合体が形成され、JNKの作用とJNK経路の誘導が効果的に防止されます。細胞の酸化ストレスは複合体の解離、GSTPのオリゴマー化、JNK経路の誘導を引き起こし、アポトーシスを引き起こします。[27] GSTPによるアポトーシス促進JNK経路の阻害と薬剤耐性腫瘍細胞におけるアイソザイムの過剰発現との関係は、それ自体が、GSTPの基質ではない薬剤によって媒介されるアポトーシスから腫瘍細胞が逃れる能力を説明する可能性があります。[25]
GSTP と同様に、GSTM1 は直接的なタンパク質間相互作用を介してアポトーシス経路の制御に関与しているが、 JNK の上流にあるASK1に作用する。GSTP および JNK の場合とメカニズムおよび結果が類似しており、GSTM1 は複合体形成によって ASK1 を隔離し、MAPK シグナル伝達カスケードのプロアポトーシスp38および JNK 部分の誘導を阻害する。GSTP と同様に、GSTM1 は酸化ストレスがない場合にそのパートナーと相互作用するが、ASK1 は熱ショック応答にも関与しており、これも同様に ASK1 隔離中に阻害される。GST の高レベルが化学療法剤を含むさまざまな物質によって誘導されるアポトーシスに対する抵抗性と関連しているという事実は、MAPK シグナル伝達の阻害におけるその推定役割を裏付けている。[27]
がんの発症への影響
GST、特にGSTPが癌の発症と化学療法耐性に関与していることを裏付ける証拠が増えている。GSTPと癌の関連は、多くの癌におけるGSTPの過剰発現に最も顕著に表れているが、腫瘍細胞の変化した表現型が異常に調節されたキナーゼシグナル伝達経路および過剰発現したタンパク質への細胞依存と関連しているという事実によっても裏付けられている。ほとんどの抗癌剤がGSTPの基質として不十分であることは、多くの腫瘍細胞株におけるGSTPの増加の役割は化合物の解毒ではなく、別の目的があるはずであることを示している。この仮説は、薬剤耐性のない腫瘍細胞株におけるGSTPの過剰発現が一般的に見られることからも裏付けられている。[28]
臨床的意義
GSTは、がんの発症や化学療法薬耐性における役割に加えて、GSHとの関わりによりさまざまな疾患に関係していると考えられています。α、μ、π、θクラスのGST多型がさまざまな種類のがんに対する感受性に及ぼす影響についての証拠はほとんどありませんが、多数の研究で、このような遺伝子型の変化が喘息、動脈硬化、アレルギー、その他の炎症性疾患に関係していることが示唆されています。[19]
糖尿病は酸化ダメージを伴う疾患であり、糖尿病患者ではGSH代謝が機能不全であるため、GSTは糖尿病薬物治療の潜在的なターゲットとなる可能性がある。さらに、インスリン投与はPI3K/AKT/mTOR経路を介してGST遺伝子発現を増加させ、細胞内酸化ストレスを減少させることが知られており、一方グルカゴンはそのような遺伝子発現を減少させる。[29]
特にオメガクラスGST（GSTO）遺伝子は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症などの神経疾患と関連しており、ここでも酸化ストレスが原因と考えられており、GSTO遺伝子発現の低下がこれらの疾患の発症年齢の低下につながる。[30]
臓器障害の兆候としてのGSTの放出
GSTは細胞内濃度が高く、細胞特異的に分布しているため、特定の細胞タイプの損傷を局在化および監視するためのバイオマーカーとして機能します。たとえば、肝細胞には高レベルのアルファGSTが含まれており、血清アルファGSTは移植、毒性、ウイルス感染における肝細胞損傷の指標であることがわかっています。[31] [32] [33]
同様に、ヒトでは、腎臓の近位尿細管細胞には高濃度のαGSTが含まれ、遠位尿細管細胞にはπGSTが含まれています。[34]この特定の分布により、尿中GSTの測定は、移植、腎毒性、虚血性障害における腎尿細管障害を定量化し、その部位を特定するために使用することができます。[35]
げっ歯類の前臨床研究では、尿中および血清中のαGSTが、それぞれ腎近位尿細管壊死および肝細胞壊死の感度および特異性を示す指標であることが示されています。[36] [37]
GSTタグとGSTプルダウンアッセイ
GST は、プルダウン アッセイと呼ばれるプロセスで、目的のタンパク質に添加して溶液から精製することができます。これは、目的のタンパク質をコードする配列の隣に GST DNA コード配列を挿入することによって実現されます。したがって、転写および翻訳後、GST タンパク質と目的のタンパク質は融合タンパク質として一緒に発現されます。GST タンパク質は GSH に対して強い結合親和性を持つため、この化合物でコーティングされたビーズをタンパク質混合物に添加することができます。その結果、GST に付着した目的のタンパク質はビーズに付着し、溶液中の他のタンパク質から分離されます。ビーズを回収し、遊離 GSH で洗浄して目的のタンパク質をビーズから分離すると、精製されたタンパク質が得られます。この技術は、直接的なタンパク質間相互作用を解明するために使用できます。このアッセイの欠点は、目的のタンパク質が GST に付着し、そのネイティブ状態が変化する点です。[38] [39]
GSTタグは、GST融合タンパク質を含むタンパク質を分離・精製するためによく使用されます。タグのサイズは220アミノ酸（約26 kDa）で、[40] MycタグやFLAGタグなどのタグと比較するとかなり大きいです。タンパク質のN末端またはC末端のいずれかに融合できます。精製タグとして機能することに加えて、GSTは結合したタンパク質のシャペロンとして機能し、タンパク質の正しい折り畳みを促進し、細菌で発現させた場合に封入体で凝集するのを防ぎます。GSTタグと目的のタンパク質の間に適切なプロテアーゼ切断部位が挿入されている場合（通常、市販のGSTタグ付きプラスミドの多くのソースに含まれています）、GSTタグは精製後にプロテアーゼを加えることで簡単に除去できます。[38] [41]
参照
- アフィニティークロマトグラフィー
- 細菌グルタチオントランスフェラーゼ
- グルタチオンSトランスフェラーゼMu1
- グルタチオンSトランスフェラーゼ、C末端ドメイン
- GSTP1
- マルトース結合タンパク質
- タンパク質タグ
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- ^ ab 「カザフスタン、スウェーデン、ウクライナの系統と米国の系統のうち 1 つは 1940 年以前に収集されたため、DDT 以前の系統を表しています。」
- ^ ab 「配列データから、すべての D. melanogaster は GSTD1 の残基 171 にリジンを持ち、すべての D. simulans 系統はグリシンを持っています。これは、D. melanogaster の K171 が世界中の集団で固定されている可能性が高いことを示しています。これらの対立遺伝子のうち 4 つは DDT の使用前に収集された系統から取得されたため、G171K の変化が DDT 選択に応じて発生した可能性は低いです。さらに、4 つの DDT 以前の対立遺伝子は、DDTase 活性を持つことが判明した GstD1 対立遺伝子と同じアミノ酸配列を持ち、DDTase 活性が DDT より前から存在していたことを示唆しています。」
外部リンク
- グルタチオン S-トランスフェラーゼの概要
- 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)のグルタチオン + S-トランスフェラーゼ
- EC2.5.1.18
- グルタチオン対ビタミンC
- GST融合タンパク質の調製
- グルタチオンの働き
- グルタチオンビタミンCの事実
- GST 遺伝子融合システム ハンドブック 2008-12-05 にWayback Machineでアーカイブ