ラルテグラビル

ラルテグラビル
臨床データ
商号	アイセントレス
その他の名前	RAL
AHFS / Drugs.com	モノグラフ
メドラインプラス	a608004
ライセンスデータ	US デイリーメッド：ラルテグラビル;
妊娠; カテゴリー	AU : B3; ;
; 投与経路	経口摂取
ATCコード	J05AJ01 ( WHO );
法的地位
法的地位	CA : ℞のみ; 英国： POM（処方箋のみ）; 米国： ℞のみ; EU :処方箋のみ;
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ	60% (FDA)
タンパク質結合	83%
代謝	肝臓（UGT1A1）
消失半減期	9時間
排泄	糞便と尿
識別子
	IUPAC名 N-(4-フルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-2-(2-{[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2-プロパニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-4-ピリミジンカルボキサミド;
CAS番号	518048-05-0 ;
パブケム CID	54671008;
ドラッグバンク	DB06817;
ケムスパイダー	16445111 ;
ユニ	22VKV8053U;
ケッグ	D06676; 塩として: D07133;
チェビ	チェビ:82960;
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所 ;
NIAID 化学データベース	471309;
PDBリガンド	RLT ( PDBe、RCSB PDB );
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID2048660;
ECHA 情報カード	100.124.631
化学および物理データ
式	Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ６Ｏ５
モル質量	444.423 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 Cc1nnc(o1)C(=O)NC(C)(C)C\3=N\C(C(=O)NCc2ccc(F)cc2)=C(\O)C(=O)N/3C;
	InChI InChI=1S/C20H21FN6O5/c1-10-25-26-17(32-10)16(30)24-20(2,3)19-23-13(14(28)18(31)27(19)4)15(29)22-9-11-5-7-12(21)8-6-11/h5-8,28H,9H2,1-4H3,(H,22,29)(H,24,30) ; キー:CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N ;

ラルテグラビルは、アイセントレスというブランド名で販売されており、他の薬剤と併用してHIV/AIDSの治療に使用される抗レトロウイルス薬です。^[5]また、曝露後予防の一環として、潜在的な曝露後のHIV感染を予防するために使用されることもあります。 ^[6]経口摂取します。^[5]

一般的な副作用としては、睡眠障害、疲労感、吐き気、高血糖、頭痛などがあります。^{[6]重篤な副作用としては、}スティーブンス・ジョンソン症候群などのアレルギー反応、筋肉の衰弱、肝臓障害などがあります。^[6]妊娠中や授乳中の使用が安全かどうかは不明です。[6]ラルテグラビルは、HIVインテグラーゼ鎖転移阻害剤であり、ウイルスの複製に必要なHIVインテグラーゼの機能を阻害します。 [ ⁶^]

ラルテグラビルは2007年に米国で医療用として承認されました。^[6]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。^[7] ラミブジンとの配合剤であるラミブジン/ラルテグラビルも利用可能です。^[6]

医療用途

ラルテグラビルは当初、他のHAART薬に耐性があることが判明した感染者への使用のみに承認されていました。 ^[8] しかし、2009年7月に米国食品医薬品局（FDA）は、ラルテグラビルをすべての患者に使用するための拡大承認を与えました。^[9]他のHAART薬と同様に、ラルテグラビルは、HIVの変異原性が高いため、単独療法として使用した場合、持続性を示す可能性は低いです。^{[医学的引用が必要]}

2011年12月、ラルテグラビルは2歳以上の小児への使用が承認され、処方箋により1日2回錠剤の形で経口投与され、他の2種類の抗レトロウイルス薬と混合してカクテルを形成する（成人および小児のほとんどの抗HIV薬療法では、このカクテルが使用される）。^[要出典]ラルテグラビルはチュアブル錠としても入手可能だが、2種類の錠剤製剤は互換性がないため、チュアブル錠は2歳から11歳の小児にのみ承認されている。 ^[要出典]年長の青年は成人用製剤を使用する。^[10]^{[検証失敗]}

効能

併用療法の一環としての薬剤の研究では、ラルテグラビルは24週および48週でエファビレンツと同様の強力で持続的な抗レトロウイルス活性を示しましたが、HIV-1 RNAレベルをより急速に検出限界以下に達成しました。^{[医学的引用が必要] 24週および48週の治療後、ラルテグラビルは血清中の総}コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール、またはトリグリセリド値の上昇をもたらさなかった。^[11]^[12]

副作用

ラルテグラビルは、最大48週間の試験において、HIV-1感染の治療経験のある患者において、最適化された背景療法と併用した場合、一般的に忍容性が良好であった。^[13]

作用機序

ラルテグラビルはインテグラーゼ阻害剤として、レトロウイルスに共通する酵素であるインテグラーゼを標的とし、HIV感染モデルにおいて重要なステップであるウイルスの遺伝物質をヒト染色体に統合する。 ^[^{医学的引用が必要}^{]この薬剤は}グルクロン酸抱合によって代謝される。^[14]

化学

ラルテグラビルはいくつかの方法で合成されており、検討されている。^[15]^[16]

その製造方法の1つでは、2-アミノ-2-メチルプロパンニトリルを、塩基としてN-メチルモルホリンを使用して5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボン酸の酸塩化物と反応させる。生成物を水性ヒドロキシルアミンで処理してアミドキシムを形成する。次に、アミドキシムがジメチルアセチレンジカルボキシレートと反応して、薬物の中心ピリミドン環が生成される。中間体の残りのメチルエステルを4-フルオロベンジルアミンでアミドに変換し、続いてトリメチルスルホキソニウムヨウ化物を使用してメチル化することで合成が完了する。この試薬を使用すると、必要な化学選択性が確保され、ピリミドンの窒素原子でメチル化が起こる。^[17]

歴史

ラルテグラビルは、2007年10月に米国で承認された最初のインテグラーゼ阻害剤でした。 ^[18]^[8]^{[19]これは}メルク社によって開発され、SummaらによってJournal of Medicinal Chemistryに報告されました。^[20]

2024年7月、英国の医薬品・医療製品規制庁は、体重40kg以上のHIV感染成人および小児患者向けのラルテグラビルのジェネリック医薬品を初めて承認した。承認は、ルピン・ヘルスケア（UK）リミテッドとゼンティバ・ファーマ・UKリミテッドに与えられた。^[21]

研究

ラルテグラビルはHIVウイルスの動態と減衰を大幅に変化させるため、この分野でのさらなる研究が進行中です。臨床試験では、ラルテグラビルを服用した患者は、同様の効力を持つ非核酸系逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤を服用した患者よりも早くウイルス量を50コピー/ミリリットル未満に抑えました。ウイルス量の減少におけるこの統計的に有意な差により、一部のHIV研究者は、HIVウイルスの動態と減衰に関する長年のパラダイムに疑問を抱き始めました。^[22]ラルテグラビルが潜在性ウイルスリザーバーに影響を与え、HIVの根絶に役立つ可能性があるかどうかの研究が現在進行中です。^[23]

研究結果は2008年7月24日にニューイングランド医学ジャーナルに掲載されました。著者らは「ラルテグラビルと最適化された背景療法の併用は、少なくとも48週間、最適化された背景療法単独よりも優れたウイルス抑制効果を示した」と結論付けました。^[24]

ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）ターミナーゼタンパク質の研究では、ラルテグラビルがヘルペスウイルスのウイルス複製を阻害する可能性があることが実証されました。^[25]

2013年1月、多発性硬化症（MS）の治療におけるラルテグラビルの治療効果を評価するための第2相試験が開始されました。^{[26]この薬は、再発寛解型MSの発症機序に関与が示唆されている}ヒト内因性レトロウイルス（HERV）とおそらくエプスタイン・バーウイルスに対して活性があります。^[要出典]

参考文献

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外部リンク

カリウム塩に関する世界特許 2007-10-14ウェイバックマシンにアーカイブ

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