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| MC2R | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | MC2R、ACTHR、メラノコルチン2受容体 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 607397; MGI : 96928;ホモロジーン: 444;ジーンカード：MC2R; OMA :MC2R - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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副腎皮質刺激ホルモン受容体またはACTH受容体は、メラノコルチン受容体2またはMC2受容体としても知られ、ACTHに特異的なメラノコルチン受容体（タイプ2）の一種です。[5]外部細胞膜上に位置するGタンパク質共役受容体で、Gαsと共役し、アデニル酸シクラーゼを活性化することでcAMPのレベルをアップレギュレーションします。[6] [7] [8] ACTH受容体は、免疫機能とグルコース代謝に役割を果たします。[9]
構造
ACTH受容体はメラノコルチン受容体ファミリーの中で最も短く、知られているG共役受容体の中で最も小さい。[10]ヒトおよびウシのACTH受容体はともに297残基長のタンパク質として合成され、配列相同性は81%である。[11]現在、タンパク質データバンクにはACTH受容体の利用可能なタンパク質 X線結晶構造はない。ACTH受容体とβ2アドレナリン受容体は比較的遠い関係にあり、配列同一性は約26%であるが、David FridmanisなどのMC2R研究者は、G αの結合を担う両受容体の折り畳まれた表面は非常に類似しており、保存されたモチーフを使用していると仮定している。[6]
MC2Rの全長配列には、膜貫通セグメントであると予測される7つの疎水性ドメインが含まれています。[11]受容体の3番目の細胞内ループでは、タンパク質キナーゼAとタンパク質キナーゼcのリン酸化モチーフが検出されています。[11] ACTH受容体はメラノコルチン2受容体アクセサリタンパク質1（MRAP1）の結合も必要とし、これがないとACTH受容体はACTHに結合できません。[10] MRAPがなければ、受容体は小胞体で分解されますが、MRAPがあれば、受容体は糖化され、細胞膜上に発現します。[12]
リガンド
MCR には内因性アゴニストとアンタゴニストの両方があります。
アゴニスト
α-MSHとACTHはどちらも処理されたPOMCから派生したペプチドであり、どちらも他のMCRを活性化しますが、ACTHはMC2R（ACTH受容体）の唯一のアゴニストリガンドです。これは、MC2Rへの結合にはタンパク質関連の特異性があることを示唆しています。[13] [10]
敵対者
アグーチ関連タンパク質とアグーチシグナル伝達タンパク質はMC2Rに対する拮抗ペプチドである。[10]
組織および細胞内局在
ACTH受容体は主にヒト副腎皮質の束状層に存在します。ACTHがこの受容体に結合するとグルココルチコイド（GC）の産生が刺激されます。対照的に、球状層からのアルドステロン産生は主にアンジオテンシンIIによって刺激されます。ACTH受容体は皮膚や白色脂肪細胞、褐色脂肪細胞にも発現しており、脂肪細胞が分化すると高濃度で発現します。[14]
コルチコステロン（CORT、ヒトではコルチゾール）分泌レベルは概日リズムを示し、視交叉上核の影響により高度に調節され、夕方に高く、朝に低くなることはよく知られています。ACTHレベル、ACTH受容体発現、およびMRAP1発現も概日リズムを示し、ACTH分泌とMRAP発現は夕方に最も高くなることから、MRAP発現がCORT分泌調節に関与していることが示唆されています。[15]しかし、一定光にさらされると、ACTH受容体とMRAP遺伝子のリズミカルな発現が逆転し、MRAPとACTH受容体の転写と発現にはACTHに依存しないシグナル伝達経路があることが示唆されています。[15]
臨床的意義
ACTH受容体は白色脂肪細胞に発現するとグルコース代謝に関与する。ACTHと結合すると短期的なインスリン抵抗性が生じ、ホルモン感受性リパーゼを介して脂肪分解が促進される。[16]マウスで実証されているように、ACTHは特にストレス時にエネルギー需要の増加に応じて脂肪分解を促進する。メラノコルチン受容体による脂肪分解活性は数種類の実験動物で実証されている。ラットとハムスターは主にACTHに反応し、ウサギはαおよびβMSHに反応し（したがってACTH受容体を使用しない）、モルモットはACTHと他のMSHの両方に反応する。ヒトでは、ACTHは脂肪組織に対して脂肪分解効果をほとんど示さない。[17]
ACTH受容体の活性化も免疫機能に影響を及ぼします。ACTHを含むメラノコルチンには、GC依存性および非依存性経路を介して発揮される抗炎症作用があります。GC依存性経路はACTH受容体を活性化し、GC受容体に結合するコルチゾールのレベルを上昇させます。ゲノム経路およびより高速な非ゲノム経路を介して、これは他の免疫応答の中でも、白血球および好中球浸潤、サイトカイン産生、特にサイトカインCXCL-1の減少、およびアポトーシスを起こした好中球の貪食の増加を引き起こします。[18] これらの顕著な抗炎症作用とGCを増加させる能力が、ACTH療法が今日でも使用されている理由です。ACTH療法は、乳児けいれん、多発性硬化症、ネフローゼ症候群、痛風、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、および全身性エリテマトーデスの治療によく使用されます。これは長期的には問題であり、クッシング症候群、体液貯留、緑内障、心血管障害などのACTH受容体経路関連の副作用を引き起こす可能性があります。[18]
この受容体の変異は家族性グルココルチコイド欠乏症（FGD）1型を引き起こし、患者の血清ACTHレベルは高く、コルチゾールレベルは低くなります。[19] [20]受容体遺伝子の変異はFGDの25％を引き起こし、MRAP遺伝子の変異はFGDの20％を引き起こします。 ACTHの変異もこの病理に寄与する可能性があります。「メッセージ配列」の変異はACTH受容体に結合したときにcAMPの生成を阻害し、「アドレス配列」の変異は受容体への結合を完全に阻害します。[10]
進化
出典: [21]
- MC4R
- MC3R
- MC5R
- MC1R
- GP12 について
- S1PR1
- S1PR2
- LPAR1
- CNR1
- S1PR3
- GP6 について
- GP3 について
- S1PR5
- LPAR3
- S1PR4
- CNR2
- GP119 ...
- LPAR2
参照
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
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- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の MC2+ 受容体
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト MC2R ゲノムの位置と MC2R 遺伝子の詳細ページ。