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| ラノステロール合成酵素 | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 5.4.99.7 | ||||||||
| CAS番号 | 9032-71-7 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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| LSSA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | LSS、OSC、CTRCT44、ラノステロール合成酵素（2,3-オキシドスクアレン-ラノステロールシクラーゼ）、ラノステロール合成酵素、HYPT14、APMR4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600909; MGI : 1336155;ホモロジーン: 37408;ジーンカード：LSS; OMA :LSS - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ラノステロール合成酵素（EC 5.4.99.7）は、（S）-2,3-オキシドスクアレンをプロトステロールカチオンに変換し、最終的にラノステロールに変換するオキシドスクアレンシクラーゼ（OSC）酵素です。[5]ラノステロールは、コレステロール生合成における重要な4環式中間体です。 [6] [7]ヒトでは、ラノステロール合成酵素はLSS遺伝子によってコードされています。[8] [9]
真核生物では、ラノステロール合成酵素は小胞体の細胞質側に関連する不可欠なモノトピックタンパク質です。[10]いくつかの証拠は、この酵素がそれを産生する少数の原核生物では可溶性の非膜結合タンパク質であることを示唆しています。[11]
この酵素はコレステロールの生合成に関与していることから、既存のスタチンを補完するコレステロール低下薬としてラノステロール合成酵素阻害剤に注目が集まっている。[12]
機構
自殺阻害剤、突然変異誘発研究、相同性モデリングの使用によってメカニズムに関するいくつかのデータが得られているが、酵素がラノステロールの形成を触媒する方法はまだ完全には理解されていない。[12]
最初のエポキシドのプロトン化と開環
タンパク質のX線結晶構造を取得する前に、部位特異的変異誘発法を用いて酵素の触媒活性に重要な残基を決定した。アスパラギン酸残基（D455）と2つのヒスチジン残基（H146とH234）が酵素機能に必須であることが判明した。Coreyらは、アスパラギン酸は基質のエポキシド環をプロトン化することで作用し、最も近い二重結合による分子内攻撃に対する感受性を高め、H146は水素結合を介してアスパラギン酸のプロトン供与能力を強化する可能性があると仮説を立てた。[13]酵素のX線結晶構造の取得後、D455が基質のエポキシドへのプロトン供与体としての役割が確認されたが、D455は、以前に示唆されたヒスチジンよりも、2つのシステイン残基（C456とC533）からの水素結合によって安定化される可能性が高いことが判明した。[12]
リング形成カスケード
エポキシドのプロトン化により基質が活性化され、環形成反応の連鎖が引き起こされる。合計で4つの環（AからD）が形成され、コレステロール骨格が生成される。[12] 4つの環すべてが協調して形成されるという考えは過去にも考えられていたが、( S )-2,3-オキシドスクアレン類似体を用いた速度論的研究により、生成物の形成は個別のカルボカチオン中間体を介して達成されることが示された（図1を参照）。ラノステロール合成酵素変異体から単環式および二環式生成物を単離したことで、協調メカニズムの仮説はさらに弱まった。[14] [15]しかし、エポキシドの開環とA環の形成は協調的であることが証拠から示唆されている。[16]
構造
ラノステロール合成酵素は、2つの連結した（α/α）バレルドメインと3つの小さなβ構造からなる2ドメインモノマータンパク質[10]です。酵素活性部位はタンパク質の中心にあり、狭窄したチャネルで閉じられています。（S）-2,3-エポキシスクアレン基質がチャネルを通過するには、タンパク質の構造変化が必要です。真核生物では、疎水性表面（酵素全表面積の6％）がER膜結合領域です（図2を参照）。[12]
この酵素には、 Gln - Trpモチーフを含む5つのフィンガープリント領域が含まれており、これは非常に類似した細菌酵素スクアレン-ホペンシクラーゼにも存在します。[12]これらのフィンガープリント領域の残基には積み重ねられた側鎖が含まれており、酵素によって触媒される非常に発エルゴン的な環化反応 中に酵素の安定性に寄与すると考えられています。[17]
関数
ラノステロール形成の触媒
ラノステロール合成酵素は、( S )-2,3-エポキシスクアレンからコレステロール生合成における重要な4環中間体であるラノステロールへの変換を触媒する。[6] [7]したがって、この酵素はエストロゲン、アンドロゲン、プロゲストーゲン、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、および神経ステロイドの前駆体を提供する。真核生物では、この酵素は小胞体膜の細胞質側に結合している。[10]コレステロール合成は主に真核生物と関連している が、ラノステロール合成酵素を発現する原核生物はほとんど見つかっていない。メチロコッカス・カプスラタスでは可溶性タンパク質として発見されている。[11]
エポキシラノステロール形成の触媒
ラノステロール合成酵素は、2,3;22,23-ジエポキシスクアレンから24( S ),25-エポキシラノステロールへの環化も触媒し[18] 、これは後に24( S ),25-エポキシコレステロールに変換されます。[19]この2番目の基質に対する酵素親和性はモノエポキシ( S )-2,3-エポキシスクアレンに対する親和性よりも高いため、部分阻害下では、2,3;22,23-ジエポキシスクアレンから24( S ),25-エポキシラノステロールへの変換がラノステロール合成よりも優先されます。 [20]これは、病気の予防と治療に関連しています。
臨床的意義
コレステロール低下薬としての酵素阻害剤
ラノステロール合成酵素阻害剤は、血中コレステロールを下げ、動脈硬化を治療する薬として関心が高まっている。現在、LDL（低密度リポタンパク質）コレステロールを下げるために広く使用されているスタチン薬は、HMG-CoA還元酵素の活性を阻害することによって機能する。[6]この酵素は、 （S）-2,3-エポキシスクアレンとコレステロールのはるか上流の前駆体の形成を触媒するため、スタチンは他の生合成経路に必要な中間体の量に悪影響を及ぼす可能性がある（例えば、イソプレノイド、コエンザイムQの合成）。したがって、 HMG-CoA還元酵素よりもコレステロール生合成に密接に関連しているラノステロール合成酵素は、魅力的な薬剤ターゲットである。[21]
ラノステロール合成酵素阻害剤は、二重の制御メカニズムによってLDLおよびVLDLコレステロールを低下させると考えられています。ラノステロール合成酵素を部分的に阻害する研究では、ラノステロール形成の直接的な減少とHMG-CoA還元酵素活性の低下の両方が示されています。部分的なラノステロール合成酵素阻害中にラノステロールよりも優先的に形成されるオキシステロール24（S ）、25-エポキシラノステロールが、HMG-CoA還元酵素活性のこの阻害に関与していると考えられています。[22]
進化
オキシドスクアレンシクラーゼ（OSC、ラノステロールシクラーゼが属するクラス）は、ホパノイドの形成に関与する細菌のスクアレン-ホペンシクラーゼ（SHC）から進化したと考えられています。多様な生物のOSCのアミノ酸配列から構築された系統樹は、単一の共通祖先を示唆し、合成経路は一度だけ進化したことを示しています。 [23]オーストラリアのピルバラクラトンの27億年前の頁岩でコレスタンを含むステランが発見されたことは、OSCと複雑なステロイド機構を持つ真核生物が地球の歴史の初期に存在していたことを示唆しています。 [24]
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)にあるラノステロール + 合成酵素
