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ニューロキニンB（NKB ）はタキキニンペプチドファミリーに属します。ニューロキニンBは、ゴナドトロピン放出ホルモンの分泌など、さまざまなヒトの機能と経路に関与しています。[ 1 ] さらに、NKBは女性の妊娠と若年成人の成熟に関連しています。生殖機能は、ニューロキニンBとGタンパク質共役受容体リガンドであるキスペプチンの両方のレベルに大きく依存しています。[ 2 ]最初に行われたNKBの研究は、妊娠中の高レベルのペプチドが妊娠高血圧症に関与する理由を解明しようとしました。[ 3 ] NKB、キスペプチン、およびダイノルフィンは、 KNDyサブポピュレーションとして知られる弓状核（ARC） に一緒に存在します。このサブポピュレーションは多くのステロイドホルモンの標的となり、GnRHパルス発生器にフィードバックするネットワークを形成するように機能します。[ 4 ]
ニューロキニン B は、ヒトでは末端アミド基に結合した 10 個のペプチド鎖 (デカペプチド) として存在します。ペプチド式は H-Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2 (DMHDFFVGLM-NH2) です。[ 5 ]ニューロキニン B (NKB) は、ヒトではTAC3遺伝子、げっ歯類ではTac2遺伝子によってコードされています。 [ 6 ]ニューロキニン B は、弓状核の神経細胞でペプチドキスペプチンおよびダイノルフィン Aとともに発現しています。[ 6 ] TAC3遺伝子の5つのエクソンセグメントは、プレプロタキキニンBとして知られるNKB前駆体をコードしている。プレプロタキキニンBは、タンパク質分解によってプロペプチドであるプロニューロキニンBに切断される。プロニューロキニンBの2回目のタンパク質分解により、最終産物であるニューロキニンBが生成される。[ 6 ]
卵巣周期中、GnRH分泌は黄体形成ホルモン（LH）分泌とともに厳密に調節される。この調節は負のフィードバックシステムによって行われる。ニューロキニンBは、KNDyサブポピュレーションの姉妹ペプチドとともにこのフィードバックを調節する。NK3R受容体群は、NKBの合成アゴニストであるセンクチドで活性化されると、黄体形成ホルモンの分泌を刺激することが示されている。[ 4 ] さらに、NKBは男性よりも女性においてより大きな役割を果たしていることが研究で示されている。女性の脳では、弓状核には男性の2倍の数のNKBニューロンとの接続があることがわかっている。[ 1 ]
ニューロキニンBが相互作用する主な受容体は、ニューロキニン3受容体（NK3R）です。[ 6 ]ニューロキニン3受容体は、すべてのタキキニンタンパク質に結合するGタンパク質共役受容体の大きなファミリーの一部です。ニューロキニンBは他のニューロキニン受容体にも結合できますが、最も高い親和性はNK3R受容体グループにあります。[ 6 ]ニューロキニンBペプチドと同様に、結合するNK3R受容体は、ヒトではTACR3遺伝子の5つのエクソン内に、マウスや他のげっ歯類ではTacr3遺伝子内にコードされています。[ 6 ] NK3R受容体は、中枢神経系と脊髄の両方に高濃度で存在します。子宮、腸間膜静脈、腸神経、胎盤など、体内のさまざまな場所にもNK3R受容体が見つかっています。[ 6 ] ニューロキニンBは、特定の性腺ステロイドホルモン受容体と共局在することもわかっています。これには、エストロゲン受容体（ERα）、プロゲステロン受容体（PR）、およびアンドロゲン受容体が含まれます。これらの受容体の近くのNKBニューロンの共局在は、他のペプチドや化学物質よりもはるかに高い濃度であることがわかっています。キスペプチン、ニューロキニンB、およびダイノルフィン細胞群は、弓状核内の前述のすべての受容体の95%以上と共局在することがわかっています。[ 4 ]
TAC3 または TACR3 遺伝子の変異または欠陥は、GnRH パルス発生器ループでのステロイドフィードバックの問題を引き起こし、GnRH の刺激不足につながります。GnRH の不足は最終的に性腺機能低下症につながります。[ 4 ]ヒツジのニューロキニン B とその姉妹ペプチドであるキスペプチンとダイノルフィンのレビューでは、これらの KNDy 細胞群 (キスペプチン、ニューロキニン B、ダイノルフィン) が、視索前野と内側基底視床下部の両方で GnRH ニューロン体と直接接触していることがわかりました。研究者らは、これがヒトを含む種間で保存されている特徴であることを発見しました。[ 4 ]ニューロキニン B 細胞体と受容体群との共局在の割合が高いことから、ニューロキニン B はキスペプチンおよびダイノルフィンとともに GnRH の放出に役割を果たしていると考えられます。[ 4 ]これらの発見は、GnRHの放出がヒトの体内のホルモン制御において極めて重要な役割を果たしていることから重要である。
妊娠高血圧症候群は、妊婦の約5%にみられる疾患で、通常は妊娠37週目に発症し、予後は軽度から重度まで様々です。[ 7 ]軽症の場合は母体や胎児に大きな影響はありませんが、重症の場合は血管収縮、血圧上昇、血流低下を引き起こす可能性があります。これにより、脳、肝臓、腎臓、心臓などの様々な臓器系が損傷を受ける可能性があります。高血圧による血流制限で子宮への血流が不足すると、胎児に危険が生じます。胎児の発育不良、羊水不足、胎盤早期剥離など、胎児に多くの問題が生じる可能性があります。[ 7 ]
妊娠高血圧症の原因は不明である。研究によると、NKBをコードするTAC3遺伝子の胎盤発現が妊娠高血圧症の女性で高レベルであることが確認されており、タキキニンペプチドであるニューロキニンBが関与している可能性がある。[ 8 ]
通常末梢組織には存在しないTAC3遺伝子の高レベルは、母体血漿と胎盤血（臍帯血を含む）の両方で検出された。この場合、TAC3はNKBを分泌して胎児の循環に影響を与えることができた。高レベルのNKBを投与されたげっ歯類で行われた追加の研究では、妊娠高血圧症の場合に見られる血管収縮など、このペプチドの血管調節特性が示された。[ 8 ]
NKB分泌量の増加は、栄養膜段階での胚の着床不全または侵入不全が原因と考えられています。妊娠高血圧症のほとんどの症例では、栄養膜が子宮内膜に完全に侵入できず、これは記録された症例においてほぼ常に見られる特徴です。これにより、NKB因子のシグナル伝達が増加します。着床不全の場合、NKBは胎盤への血流を増加させるために不可欠です。しかし、NKBがどの受容体に結合するかによって、このペプチドは血管の収縮と拡張の両方を引き起こす可能性があるようです。NK1受容体は研究され、血管拡張を引き起こすことがわかっていますが、NK3受容体は血管収縮を引き起こすことがわかりました。妊娠高血圧症の妊婦では、NK3受容体のレベルが高いことがわかっています。通常脳に存在するNKBは、胎盤では脳内のNKBの2.6倍の濃度で検出されており[ 8 ] 、母親の妊娠高血圧症の発症につながる可能性がある。
ヒトのTAC3遺伝子と同様に、げっ歯類のTac2はニューロキニンBペプチドの発現を促進する。[ 9 ] NKBの機能を解明するために、げっ歯類の研究が行われ、ヒトの研究と比較されてきた。ヒトの研究が不可能な場合、TAC3とTac2、およびNKBとTACR3およびTacr2受容体遺伝子との間の保存された類似性により、げっ歯類の研究が代用される。
研究によると、閉経後の女性では弓状核におけるタキキニンニューロンの発現が増加していることが示されている。[ 10 ]
閉経後の女性の状態を再現するために、卵巣摘出ラットが用いられる。卵巣の除去はラットの閉経状態をシミュレートし、比較研究を可能にする。これらの卵巣摘出ラットでは、弓状核のNKBニューロンの数が有意に増加することがわかった。[ 10 ]
ラットに加えて、霊長類を用いた研究も行われ、NKBおよびKNDyサブポピュレーションの他のペプチドの影響が調査されている。脳構造が類似しているため、サルは優れた研究対象となっている。前述のように、ヒトではNKBシグナル伝達はホルモン分泌、特に思春期開始前の黄体形成ホルモンの分泌に重要な役割を果たしている。サルでは、NKB受容体であるNK3Rの活性化が思春期開始前のホルモン放出と関連していることが示された。これにはGnRHの初期放出も含まれる。ヒトでは主に弓状核に存在するNKBは、サルでは主に視床下部に存在する。NKBアナログを注射すると、パルス状のGnRHが分泌され、視床下部-下垂体軸が活性化され、LHが放出される。研究者らは、これらの結果がサルとヒトの脳の両方で一貫していることを発見した。[ 11 ]