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| エイリアス | HK1、HK1-ta、HK1-tb、HK1-tc、HKD、HKI、HMSNR、HXK1、ヘキソキナーゼ 1、HK、ヘキソキナーゼ、RP79、NEDVIBA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：142600; MGI : 96103;ホモロジーン: 100530;ジーンカード：HK1; OMA :HK1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ヘキソキナーゼ I はヘキソキナーゼ AやHK1としても知られ、ヒトでは10 番染色体のHK1遺伝子によってコードされる酵素です。ヘキソキナーゼはグルコースをリン酸化してグルコース-6-リン酸(G6P)を生成します。これはほとんどのグルコース代謝経路の最初のステップです。この遺伝子は、ミトコンドリアの外膜に局在するヘキソキナーゼの普遍的な形態をコードしています。この遺伝子の変異は、ヘキソキナーゼ欠損による溶血性貧血と関連しています。この遺伝子の選択的スプライシングにより、異なるアイソフォームをコードする 5 つの転写バリアントが生成され、そのうちのいくつかは組織特異的です。各アイソフォームには異なるN 末端があり、タンパク質の残りの部分はすべてのアイソフォームで同一です。6 番目の転写バリアントが記載されていますが、いくつかの終止コドンが存在するため、タンパク質をコードしているとは考えられていません。 [RefSeq提供、2009年4月] [5]
構造
ヘキソキナーゼIは、哺乳類細胞中の4つの高度に相同なヘキソキナーゼアイソフォームのうちの1つである。[6] [7]
遺伝子
HK1遺伝子は約 131 kbに及び、25 のエクソンから構成されています。5 ' エクソンの選択的スプライシングにより、異なる細胞タイプで異なる転写産物が生成されます。エクソン 1 ～ 5 およびエクソン 8 (エクソン T1 ～ 6) は精巣特異的エクソンです。精巣特異的エクソンの下流約 15 kb に位置するエクソン 6 は赤血球特異的エクソン (エクソン R) です。エクソン R の下流約 2.85 kb に位置するエクソン 7 は、普遍的に発現するヘキソキナーゼ I アイソフォームの最初の 5' エクソンです。さらに、エクソン 7 は、哺乳類のHK1遺伝子に保存されているポリン結合ドメイン (PBD) をコードしています。一方、残りの 17 のエクソンは、すべてのヘキソキナーゼ I アイソフォームで共有されています。
エクソンRに加えて、 GATA要素、SP1部位、CCAAT、およびEts結合モチーフを含む近位プロモーター領域が、赤血球細胞におけるHK-Rの発現に必要である。 [6]
タンパク質
この遺伝子は、調節性のN末端ドメイン（1-475）、触媒性のC末端ドメイン（残基476-917）、および2つのサブユニットを接続するαヘリックスを持つ100 kDaのホモ二量体をコードしています。[6] [8] [9] [10]両方の末端ドメインは、大きなサブドメインと小さなサブドメインで構成されています。 C末端の大サブドメインの柔軟な領域（残基766〜810）は、さまざまな位置をとることができ、ATPの塩基と相互作用することが提案されています。 さらに、グルコースとG6PはN末端ドメインとC末端ドメインで近接して結合し、 C末端ドメインの共通の立体構造状態を安定化します。[8] [9]あるモデルによると、G6Pはアロステリック阻害剤として機能し、 N末端ドメインに結合してその閉じた立体構造を安定化し、次にATPをブロックするC末端の柔軟なサブドメインの立体構造を安定化します。 2番目のモデルでは、G6Pは閉じた構造を安定化させ、C末端結合部位をめぐってATPと競合する活性阻害剤として作用すると仮定している。 [8]いくつかの研究の結果は、 C末端が触媒作用と調節作用の両方の能力を持つことを示唆している。 [11]一方、疎水性のN末端はそれ自体では酵素活性を欠いているが、G6P調節部位と、タンパク質の安定性とミトコンドリア外膜（OMM）への結合を担うPBDを含んでいる。 [6] [12] [10] [13]
関数
ヘキソキナーゼの2つのミトコンドリアアイソフォームの1つであり、糖キナーゼファミリーのメンバーであるヘキソキナーゼIは、グルコース代謝の律速かつ最初の必須ステップである、ATP依存性のグルコースのG6Pへのリン酸化を触媒します。 [8] [7] [10] [14]生理的レベルのG6Pは、負のフィードバックとしてヘキソキナーゼIを阻害することによってこのプロセスを制御しますが、無機リン酸（P i）はG6P阻害を解除できます。[8] [12] [10]しかし、HK2やHK3とは異なり、ヘキソキナーゼI自体はP iによって直接制御されず、その遍在する異化役割により適しています。[7]ヘキソキナーゼIはグルコースをリン酸化することにより、グルコースが細胞外に出ることを効果的に防ぎ、グルコースをエネルギー代謝に回します。[8] [13] [12] [10]さらに、OMMへの局在と結合は、解糖とミトコンドリアの酸化的リン酸化の共役を促進し、細胞のエネルギー需要を満たすためにミトコンドリアATP / ADPを直接リサイクルすることでATP産生を大幅に増強します。[14] [10] [15]具体的には、OMMに結合したヘキソキナーゼIはVDAC1に結合してミトコンドリア膜透過性遷移孔の開口を誘発し、ミトコンドリアATPを放出して解糖プロセスをさらに促進します。[10] [7]
OMMに結合したヘキソキナーゼIのもう一つの重要な機能は、細胞の生存と酸化ダメージからの保護です。[14] [7] Akt キナーゼの活性化は、成長因子媒介ホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3）/ Akt細胞生存細胞内シグナル伝達経路の一部としてヘキソキナーゼI-VDAC1カップリングによって媒介され、シトクロムcの放出とそれに続くアポトーシスを防ぎます。[14] [6] [10] [7]実際、抗アポトーシスヘキソキナーゼIとプロアポトーシスクレアチンキナーゼによるVDAC結合は相互に排他的であるという証拠があり、ヘキソキナーゼIが存在しないとクレアチンキナーゼがVDACに結合して開くことができることを示しています。[7]さらに、ヘキソキナーゼIはOMMに位置するBcl-2タンパク質に拮抗することで抗アポトーシス活性を示し、 TNF誘導性アポトーシスを阻害する。[6] [13]
前頭前皮質では、ヘキソキナーゼIはEAAT2、Na+/K+ ATPase、アコニターゼとタンパク質複合体を形成し、シナプス周囲腔からグルタミン酸を除去し、シナプス間隙の基底レベルを低く維持する機能を果たすと考えられています。[15]
特に、ヘキソキナーゼIは4つのヘキソキナーゼの中で最も広く発現しているアイソフォームであり、ほとんどの組織で構成的に発現していますが、主に脳、腎臓、赤血球（RBC）に見られます。[6] [8] [13] [7] [15] [10] [16]網膜、特に光受容体内節、外網状層、内顆粒層、内網状層、神経節細胞層に多く存在することは、その重要な代謝目的を証明しています。 [17]また、赤血球、白血球、血小板などの造血 幹細胞由来の細胞や、赤血球前駆細胞でも発現しています。[6]注目すべきことに、ヘキソキナーゼIは、脳、赤血球、血小板、白血球、線維芽細胞など、その機能のためにグルコース代謝に最も大きく依存している細胞や組織で見られる唯一のヘキソキナーゼアイソフォームです。[18]ラットでは、胎児組織でも優勢なヘキソキナーゼであり、これはおそらく胎児組織が恒常的にグルコースを利用するためと考えられます。[12] [16]
臨床的意義
この遺伝子の変異は、シャルコー・マリー・トゥース病の4H型、別名ルス型遺伝性運動感覚ニューロパチー（HMSNR）と関連している。[19]ヘキソキナーゼIの変化は、軽度および重度の先天性高インスリン血症を引き起こすことも確認されている。[20] [21] [22]ヘキソキナーゼIは解糖において重要な役割を果たしているため、ヘキソキナーゼ欠損は遺伝性非球状溶血性貧血（HNSHA）に伴う赤血球酵素症の原因であることが確認されている。同様に、ヘキソキナーゼI欠損は、大脳白質損傷、奇形、精神運動遅滞、潜在性糖尿病、汎脊髄症を引き起こす。[6]一方、ヘキソキナーゼIは癌において高発現しており、その抗アポトーシス効果は高度に解糖系の肝癌細胞において観察されている。[13] [6]
神経変性疾患
ヘキソキナーゼ I は、エネルギー代謝と細胞生存の両方の役割を介して、単極性うつ病(UPD)、双極性障害(BPD)、統合失調症などの気分障害や精神障害に因果関係がある可能性があります。たとえば、BPD 患者と SCHZ 患者の脳内の乳酸の蓄積は、ヘキソキナーゼ I と OMM の分離、ひいては解糖とミトコンドリアの酸化リン酸化の分離に起因する可能性があります。SCHZ の場合、頭頂皮質の OMM へのヘキソキナーゼ I の結合が減少すると、グルタミン酸の再取り込み能力が低下し、シナプスからのグルタミン酸の流出が減少します。放出されたグルタミン酸はシナプス外グルタミン酸受容体を活性化し、グルタミン酸回路の構造と機能の変化、シナプス可塑性、前頭皮質機能障害、そして最終的には SCHZ に特徴的な認知障害につながります。[15]同様に、ヘキソキナーゼIミトコンドリアの剥離は、異常な脳の発達とうつ病のリスク増加を伴う甲状腺機能低下症と関連付けられており、その一方で、その付着は神経の成長につながる。[14]パーキンソン病では、パーキン媒介ユビキチン化および分解を介してVDACからヘキソキナーゼIが分離することで、脱分極したミトコンドリア上のMPTPが破壊され、その結果、パーキンのミトコンドリア局在が阻害され、解糖が停止する。[7]さまざまな精神疾患に対してさまざまな細胞タイプに必要な相対的なヘキソキナーゼIの分離を決定するには、さらなる研究が必要である。この研究は、遺伝子変異からβアミロイドペプチドやインスリンなどの因子による干渉まで、分離の原因を標的とする治療法の開発にも貢献できる。[14]
網膜色素変性症
HK1遺伝子のヘテロ接合性 ミスセンス変異（位置847のグルタミン酸からリジンへの変化）は、網膜色素変性症に関連している。[23] [17]この置換変異は既知の機能部位から遠くに位置しており、酵素の解糖活性を損なわないため、この変異は網膜に特有の別の生物学的メカニズムを介して作用する可能性が高い。[23]特に、マウス網膜の研究では、ヘキソキナーゼI、ミトコンドリアメタロシャペロンCox11、およびシャペロンタンパク質Ranbp2の間の相互作用が明らかにされており、これらは網膜の正常な代謝と機能を維持するのに役立つ。したがって、この変異はこれらの相互作用を破壊し、網膜の劣化につながる可能性がある。[17]あるいは、この変異は酵素の抗アポトーシス機能を介して作用する可能性があり、インスリン受容体によるヘキソキナーゼ-ミトコンドリア関連の制御を破壊すると、光受容体アポトーシスと網膜変性が引き起こされる可能性がある。[23] [17]この場合、ヘキソキナーゼとミトコンドリアの関連を維持する治療法が潜在的な治療法となる可能性がある。[17]
インタラクション
ヘキソキナーゼ I は以下と相互作用することが知られています。
- VDAC、[7]
- パーキン、[7]
- EAAT2 , [15]
- Na+/K+ ATPase、[15]および
- アコニターゼ[15 ]
インタラクティブな経路マップ
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。[§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534" で編集できます。
参照
参考文献
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