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| エイリアス | HK2、HKII、HXK2、ヘキソキナーゼ 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：601125; MGI : 1315197;ホモロジーン: 37273;ジーンカード：HK2; OMA :HK2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ヘキソキナーゼ IIはヘキソキナーゼ BやHK2としても知られ、ヒトでは染色体 2 のHK2遺伝子によってコード化されている酵素です。 [5] [6]ヘキソキナーゼはグルコースをリン酸化してグルコース 6-リン酸を生成します。これはほとんどのグルコース代謝経路の最初のステップです。ヘキソキナーゼ II は骨格筋で見られる主要なヘキソキナーゼです。ミトコンドリアの外膜に局在します。HK2 遺伝子の発現はインスリン応答性であり、ラットの研究では急速に増殖する癌細胞で見られる解糖速度の増加に関与していることが示唆されています。[RefSeq 提供、2009 年 4 月] [6]
構造
ヘキソキナーゼIIは、哺乳類細胞中の4つの相同ヘキソキナーゼアイソフォームのうちの1つである。 [7] [8] [9] [10] [11]
遺伝子
HK2遺伝子は約50kbに及び、 18のエクソンから構成されています。また、X染色体上に位置する長い散在核反復DNA要素に組み込まれたHK2 擬似遺伝子もあります。そのDNA配列は実際のHK2 mRNA転写産物のcDNA産物に類似していますが、遺伝子発現のためのオープンリーディングフレームがありません。[10]
タンパク質
この遺伝子は、非常に類似したN末端ドメインとC末端ドメインを持ち、それぞれがタンパク質の半分を形成する100 kDa、917残基の 酵素をコードしています。 [10] [12]この高い類似性と、50 kDa ヘキソキナーゼ ( HK4 ) の存在から、100 kDa ヘキソキナーゼは遺伝子複製とタンデムライゲーションにより 50 kDa の前駆体から生じたことが示唆されます。[10] [11] N末端ドメインとC末端ドメインは両方とも触媒能力を持ち、グルコース 6-リン酸によって阻害されますが、C末端ドメインはATPに対する親和性が低く、高濃度のグルコース 6-リン酸でのみ阻害されます。[10]グルコースの結合部位が 2 つあるにもかかわらず、1 つの部位でのグルコース結合が構造変化を引き起こし、2 番目のグルコースが他の部位に結合できなくなると考えられています。[13]一方、疎水性が高いN末端の最初の12アミノ酸は酵素をミトコンドリアに結合させる役割を果たし、最初の18アミノ酸は酵素の安定性に寄与する。[9] [11]
関数
ヘキソキナーゼのアイソフォームであり、糖キナーゼファミリーのメンバーであるヘキソキナーゼIIは、グルコース代謝の律速かつ最初の必須ステップである、ATP依存性のグルコースのグルコース6-リン酸へのリン酸化を触媒します。 [11]生理的レベルのグルコース6-リン酸は、負のフィードバックとしてヘキソキナーゼIIを阻害することでこのプロセスを制御できますが、無機リン酸（P i）はグルコース6-リン酸の阻害を軽減できます。[8] [10] [11] P iはヘキソキナーゼIIを直接制御することもでき、二重の制御はその同化機能により適している可能性があります。[8]グルコースをリン酸化することにより、ヘキソキナーゼIIはグルコースが細胞から出るのを効果的に防ぎ、グルコースをエネルギー代謝に回します。[10] [12]さらに、その局在とOMMへの付着は、解糖とミトコンドリアの酸化的リン酸化の共役を促進し、細胞のエネルギー需要を満たすためのATP産生を大幅に増強します。[14] [15]具体的には、ヘキソキナーゼIIはVDACに結合してチャネルの開口を誘発し、ミトコンドリアATPを放出して解糖プロセスをさらに促進します。[8] [15]
OMM に結合したヘキソキナーゼ II のもう一つの重要な機能は、細胞生存の媒介である。[8] [9] Akt キナーゼの活性化はHK2-VDAC カップリングを維持し、その結果シトクロム c の放出とアポトーシスを防ぐが、正確なメカニズムはまだ確認されていない。[8]あるモデルでは、ヘキソキナーゼ II がプロアポトーシス タンパク質BAXと競合してVDAC に結合し、ヘキソキナーゼ II がない場合には BAX がシトクロム c の放出を誘導すると提案されている。[8] [15]実際、ヘキソキナーゼ II がBAXとBAK のオリゴマー化と OMM への結合を制限するという証拠がある。同様のメカニズムで、プロアポトーシスクレアチン キナーゼはヘキソキナーゼ II がない場合には VDAC に結合して開く。[8]別のモデルでは、その逆で、ヘキソキナーゼ II が抗アポトーシス タンパク質Bcl-XlのVDAC への結合を制御すると提案されている。[15]
特に、ヘキソキナーゼIIは組織中に遍在的に発現しているが、主に筋肉と脂肪組織に見られる。[8] [10] [15]心筋と骨格筋では、ヘキソキナーゼIIはミトコンドリア膜と筋形質膜の両方に結合している。[16] HK2遺伝子発現は、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼlp70 S6タンパク質キナーゼ依存性経路によって制御され、インスリン、低酸素症、低温、運動などの因子によって誘導される可能性がある。 [10] [17]その誘導性発現は、細胞環境の変化に対する代謝応答における適応的な役割を示している。[17]
臨床的意義
癌
ヘキソキナーゼIIは、乳がんや大腸がんなど、いくつかのがんにおいて高発現している。[9] [15] [18]酸化的リン酸化から解糖の律速段階へ のATPのカップリングの役割は、腫瘍細胞の増殖を促進するのに役立つ可能性がある。[15]注目すべきことに、ヘキソキナーゼIIの阻害は、抗がん剤の有効性を明らかに改善した。[18]このように、ヘキソキナーゼIIは有望な治療標的となっているが、その普遍的な発現とエネルギー代謝における重要な役割を考慮すると、その活性の完全な阻害ではなく、低下を追求すべきである。[15] [18]
インスリン非依存型糖尿病
インスリン非依存型糖尿病（NIDDM）に関する研究では、NIDDM患者の基礎グルコース6リン酸値が低く、インスリンを追加しても上昇しないことが明らかになりました。考えられる原因の1つは、ヘキソキナーゼIIの欠陥によるグルコースのリン酸化の低下であり、これはさらなる実験で確認されました。しかし、この研究ではNIDDMとHK2遺伝子の変異との関連を確立できず、欠陥はヘキソキナーゼIIの調節にある可能性があることが示唆されました。[10]
インタラクション
HK2 は以下と相互作用することが知られています:
- VDAC [8 ]
インタラクティブな経路マップ
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。[§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534" で編集できます。
参照
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
この記事には、パブリックドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。