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| エイリアス | CTTN、EMS1、コルタクチン | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 164765; MGI : 99695;ホモロジーン: 3834;ジーンカード：CTTN; OMA :CTTN - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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コルタクチン（「皮質アクチン結合タンパク質」に由来）は、細胞の細胞質に存在する単量体タンパク質であり、外部刺激によって活性化され、アクチン細胞骨格、特に細胞周辺のアクチン皮質の重合と再配置を促進します。 [5] [6]すべての細胞型に存在します。活性化されると、Arp2/3複合タンパク質を既存のアクチンマイクロフィラメントにリクルートし、アクチンの分岐の核形成部位を促進して安定化します。コルタクチンは、ラメリポディア形成、浸潤足形成、細胞移動、エンドサイトーシスの促進に重要です。
遺伝子
ヒトでは、コルタクチンは11番染色体のCTTN 遺伝子によってコードされている。[7]
構造
コルタクチンは、アミノ末端酸性（NTA）領域、すべての種のコルタクチンタンパク質間で高度に保存され、最大6.5回連続して繰り返される37残基長のセグメント（「コルタクチンリピート」）、プロリンに富む領域、およびSH3ドメインからなる、細長いモノマーです。この基本構造は、コルタクチンを発現するすべての種間で高度に保存されています。[8]
活性化と結合
コルタクチンは、成長因子、接着部位、または上皮層への病原体の侵入などの細胞外シグナルに反応して、チロシンキナーゼまたはセリン/スレオニンキナーゼによるリン酸化を介して活性化されます。
がん遺伝子Srcキナーゼなどの特定のチロシンキナーゼのSH3 ドメインは、コルタクチンのプロリンに富む領域に結合し、Tyr421、Tyr466、および Tyr482 をリン酸化します。このようにして活性化されると、コルタクチン反復の 4 番目でフィラメント状アクチン ( F-アクチン) に結合できます。 [8]細胞内の特定の領域でリン酸化コルタクチンの濃度が増加すると、モノマーはそれぞれ Arp2/3 複合体を F-アクチンにリクルートし始めます。これは、NTA 領域にアスパラギン酸-アスパラギン酸-トリプトファン (DDW) 配列を持つ Arp2/3 に結合します。このモチーフは、他のアクチン核形成促進因子 (NPF) でよく見られます。[9]
ERKなどの特定のセリン/スレオニンキナーゼは、SH3ドメインのSer405とSer418でコルタクチンをリン酸化できます。[8]このように活性化されると、コルタクチンはArp2/3とFアクチンと結合しますが、他のアクチンNPF、最も重要なN-WASp（神経ウィスコット・アルドリッチ症候群タンパク質）も複合体に結合できるようになります。チロシンキナーゼによってリン酸化されると、他のNPFは排除されます。[10]コルタクチンが結合しているときに他のNPFがArp2/3複合体に結合する能力は、コルタクチンのSH3ドメインとの新たな相互作用から生じる可能性があります。このドメインは、Ser/Thrキナーゼによってリン酸化されると異なる構造になり、他のNPFと相互作用しやすくなる可能性があります。[10]コルタクチンと同時に他のNPFがArp2/3複合体に結合すると、核形成部位の安定性が向上する可能性がある。[8]
細胞内の位置と機能
不活性なコルタクチンは細胞質全体に拡散しますが、リン酸化されると、タンパク質は細胞内の特定の領域を標的とし始めます。コルタクチンによって促進された Arp2/3 核形成アクチン枝は、細胞の周囲のアクチン皮質で最も顕著です。[11]リン酸化コルタクチンモノマーは、既存の F-アクチン上の Arp2/3 複合体に結合し、活性化し、安定化します。これにより、「母」フィラメントから新しいアクチン枝が形成される核形成部位が提供されます。コルタクチンによって促進された核形成部位から形成された枝は非常に安定しており、コルタクチンは枝分かれを阻害することが示されています。[11]したがって、コルタクチンが局在する細胞領域では、アクチンの重合と枝分かれが促進されます。
コルタクチンは、アクチンの重合とトレッドミル運動によって形成される細胞膜の突起であるラメリポディアにおいて非常に活発に働き、細胞が何らかの標的に向かって移動する際に表面に沿って細胞を推進します。[ 12]
コルタクチンは細胞外シグナルとラメリポディアの「操縦」をつなぐ役割を果たします。例えば、細胞膜上の受容体チロシンキナーゼが接着部位に結合すると、コルタクチンは結合部位で局所的にリン酸化され、その領域のアクチン皮質を活性化してArp2/3をリクルートし、皮質アクチンの重合と細胞の移動を刺激します。細胞の破片や病原体を貪食する運動性の高い免疫細胞であるマクロファージは、ラメリポディアによって推進され、走化性によって標的を識別/移動します。したがって、コルタクチンは、多種多様な化学シグナルを拾う受容体キナーゼによっても活性化される必要があります。[12]
研究では、コルタクチンがクラスリン媒介エンドサイトーシス[13]とクラスリン非依存性エンドサイトーシスの両方に関与していることが示唆されている。[14]両方の種類のエンドサイトーシスにおいて、アクチンが小胞陥入部位に局在し、エンドサイトーシス経路の重要な部分を担っていることは以前から知られているが、アクチンがエンドサイトーシスを促進する実際のメカニズムはまだ不明である。しかし最近、新たに形成された小胞芽を細胞膜の内側から切り離す役割を担うタンパク質であるダイナミンが、コルタクチンの SH3 ドメインと結合できることがわかった。コルタクチンはアクチンの重合につながる Arp2/3 複合体をリクルートするため、これは、アクチンがエンドサイトーシスにおいて持つまだ知られていない機能と小胞形成を結びつける上で、コルタクチンが重要な役割を果たしている可能性を示唆している。[15]
臨床的意義
コルタクチンをコードする遺伝子（ヒトではEMS1）の増幅が、特定の腫瘍で起こることがわかっています。コルタクチンの過剰発現は、腫瘍細胞内で「浸潤足」と呼ばれる非常に活発なラメリポディアにつながる可能性があります。これらの細胞は特に侵襲性と遊走性があり、体中の他の組織に癌を簡単に広げることができるため、非常に危険です。[16]
インタラクション
コルタクチンは以下と相互作用することが分かっています:
- ACTR3 [17] [18]
- ARPC2 , [17]
- CTNND1 , [19]
- FER , [20]
- KCNA2、[21]
- シャンク2 , [22]
- WASL、[23]および
- WIPF1 . [24]
参照
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)における Cortactin