睡眠相前進障害

睡眠相前進障害（ASPD ）は、概日リズム睡眠障害の睡眠相前進型（ASPT）としても知られ、夕方早い時間（午後7～9時など）の眠気と早朝の目覚め（午前2～4時など）を繰り返す症状です。この睡眠相前進は、日々の社会生活や仕事のスケジュールに支障をきたし、睡眠時間が短くなったり、日中の眠気が強くなったりします。^[1]睡眠のタイミングとメラトニン濃度は、視床下部の視交叉上核にある体内の中枢概日時計によって調節されています。^[2]

ASPD の患者は、通常の就寝時間まで起きていられない、あまりにも早くまたは夕方早く眠りに落ちる、希望する起床時間まで眠れず早朝不眠症を経験すると報告しています。睡眠相前進障害の患者は、メラトニン濃度と体幹体温の周期が平均的な人よりも数時間早くなります。^[3]これらの症状は、正しく診断されるには、かなりの期間存在し安定している必要があります。^[要出典]

上記の症状を示す人は、さまざまな方法や検査によってASPDと診断される可能性があります。睡眠専門医は、患者の睡眠の開始と終了、薄暗い光でのメラトニンの発現を測定し、ホーン・オストバーグ朝型・夜型質問票の結果を評価します。睡眠専門医は、ナルコレプシーなどの他の睡眠障害を除外するために、睡眠ポリグラフィー検査を実施することもあります。患者の年齢と家族歴も考慮されます。^[2]

ASPD と診断されたら、夜間に明るい光療法を行うか、行動療法として時間療法を行って睡眠の開始と終了を遅らせることで治療することができます。治療に薬理学的アプローチを使用することは、睡眠促進剤を早朝に投与するリスクがあるため、あまり効果的ではありません。^{[1]時間指定の}メラトニン投与や睡眠薬などの追加の治療法が提案されていますが、その安全性と有効性を判断するにはさらなる研究が必要です。^[4]他の睡眠障害とは異なり、ASPD は必ずしも日中の仕事の正常な機能を妨げるわけではなく、患者によっては日中の過度の眠気を訴えない場合があります。社会的義務のために概日リズムに必要な時間よりも遅くまで起きていることがありますが、それでも非常に早く目覚めます。このサイクルが続くと、慢性的な睡眠不足やその他の睡眠障害につながる可能性があります。^[要出典]

ASPD は中高年の成人に多くみられます。ASPD の推定有病率は中年成人で約 1% で、男性と女性に等しく影響すると考えられています。この疾患は家族性傾向が強く、罹患者の 40～50% に ASPD の血縁者がいます。^[5] ASPD の 1 つの形態である家族性睡眠相前進症候群 (FASPS) では遺伝的根拠が実証されており、hPER2 遺伝子と CKIdelta 遺伝子のミスセンス変異が睡眠相前進表現型の生成に関与していることが示唆されています。^[5] 2 つの異なる遺伝子変異が特定されたことから、この疾患には異質性があることが示唆されています。^[1]  

就寝時刻と起床時刻の早まりは、特に高齢者では比較的一般的ですが、家族性睡眠相前進症候群（家族性睡眠相前進障害とも呼ばれる）の特徴である極端な位相前進はまれです。FASPS の患者は、平均的な人口よりも 4～6 時間早く就寝および起床し、通常は午後 7 時半から午前 4 時半まで眠ります。また、彼らの概日周期は 22 時間で、これは平均的な人間の周期である 24 時間強よりも大幅に短いです。^[6] FASPS に関連する周期の短縮により、活動期間が短縮され、睡眠の開始と終了が早くなります。つまり、FASPS の患者は、24 時間の 1 日に同調するために、毎日睡眠の開始と終了を遅らせる必要があります。休日や週末には、平均的な人の睡眠相が平日の睡眠相に比べて遅れますが、FASPS の患者は睡眠相がさらに進みます。^[7]

睡眠のタイミングが異常なことを除けば、FASPS患者の睡眠の質と量は正常です。一般的なASPDと同様に、この症候群は本質的に悪影響を及ぼすことはありませんが、社会的規範によって睡眠不足が課せられ、個人がより社会的に受け入れられる時間まで睡眠を遅らせ、通常よりも早い起床時間のために睡眠不足になることがあります。^[7]

FASPS を他の前進睡眠相障害と区別するもう 1 つの要素は、その強い家族性傾向と生涯にわたる発現です。罹患家系の研究では、直接関係のある家族の約 50% が常染色体優性形質である FASPS の症状を経験していることがわかりました。^[8] FASPS の診断は、この障害を引き起こすことが知られている遺伝子変異を見つけることにより、遺伝子配列解析によって確認できます。睡眠と覚醒のスケジュールと明るい光療法による治療は、睡眠相をより一般的な時間枠に遅らせるために使用できますが、FASPS の治療はほとんど成功していないことが証明されています。^[9]光に対する位相反応曲線によって示される遅延ゾーン中の夕方 (7:00 から 9:00 の間) の明るい光への曝露^[5]は、概日リズムを遅らせ、FASPS または他の前進睡眠相障害の患者の睡眠の開始と終了を遅らせることが示されています。^[1]

1999 年、ルイス・プタチェクはユタ大学で研究を行い、睡眠相前進の遺伝的根拠を持つ個人を特定した後、家族性睡眠相前進障害という用語を作った。研究中に評価された最初の患者は、「夕方の眠気と早朝覚醒が手に負えない」と報告し、同様の症状は彼女の家族にも報告された。最初の患者の同意を得た親族と、さらに 2 つの家族の親族が評価された。対象家族の病歴、睡眠記録、および活動記録パターンを使用して、短い内因性 (つまり内部由来) 周期に関連する遺伝性の概日リズム変異が定義された。対象者は、対照群だけでなく、一般的に従来型と考えられている睡眠覚醒スケジュールとも異なる睡眠覚醒リズムの位相前進を示した。対象者は、人間の概日リズムの朝型と夜型を判断するために使用される構造化された自己評価質問票であるHorne-Östberg 質問票を使用しても評価された。罹患者の一親等親族の Horne-Östberg スコアは、結婚した配偶者や血縁関係のない対照群のスコアよりも高かった。朝と夜の好みの多くは遺伝性であるが、FASPS を引き起こす対立遺伝子は、これらの好みに影響を与えるより一般的な遺伝的変異よりも、時計機能に定量的に大きな影響を与えると仮定された。さらに、被験者の概日リズムは、血漿メラトニンと体幹温度の測定によって決定された。これらのリズムは、対照群と比較して、FASPS 被験者では両方とも 3～4 時間位相が進んでいた。Ptáček グループは、睡眠位相の前進が明らかに常染色体優性遺伝であることを示した 3 つの FASPS 家系の家系図も作成した。 ^[10]

2001 年、 Phyllis C. Zeeの研究グループは、ASPS に罹患した別の家族を表現型的に特徴づけました。この研究では、睡眠/覚醒パターン、日中の嗜好 (Horne-Östberg 質問票を使用) の分析、罹患家族の家系図の作成が行われました。確立された ASPS 基準と一致して、被験者の睡眠構造の評価により、睡眠相の早期化は概日リズムの変化によるものであり、睡眠調節機構である睡眠恒常性の外因性 (外部由来) の乱れによるものではないことが示されました。さらに、特定された家族は、ASPS に罹患したメンバーがすべての世代に存在する家族でした。Ptáček グループによる以前の研究と一致して、このパターンは、表現型が常染色体優性遺伝様式を持つ単一の遺伝子として分離することを示唆しています。^[11]

2001年、PtáčekとYing-Hui Fuの研究グループは、睡眠段階の進行を経験している被験者の遺伝子解析を発表し、PER2のCK1結​​合領域の変異がFASPS行動表現型の生成に関係していることを示唆しました。^[12] FASPSは、既知のコア時計遺伝子とヒトの概日睡眠障害を直接結び付けた最初の疾患です。^[13] PER2変異はFASPSを引き起こす唯一の原因ではないため、現在の研究では、この疾患に寄与する新しい変異を特定するために症例の評価が続けられています。^[要出典]

FASPSの発見を報告してから2年後、PtáčekとFuのグループはFASPSを持つ家族の遺伝子配列解析の結果を発表しました。彼らはFASPS遺伝子座を染色体2qに遺伝的にマッピングしましたが、当時はヒトゲノムの配列がほとんどありませんでした。こうして、彼らは臨界間隔内のすべての遺伝子を特定し、配列を決定しました。これらの遺伝子の1つがPeriod2（Per2）であり、これは概日リズムの維持に十分な哺乳類遺伝子です。hPer2遺伝子（「h」はショウジョウバエやマウスの系統ではなくヒトの系統を示す）の配列決定により、hPER2タンパク質のカゼインキナーゼI（CK1）結合ドメインのセリンからグリシンへの点変異が明らかになり、in vitroでhPER2の低リン酸化をもたらしました。^[12] hPER2の低リン酸化は、hPER2タンパク質の安定した生成を制御するために必要な転写翻訳（負の）フィードバックループ（TTFL）を破壊します。野生型の個体では、Per2 mRNA が転写および翻訳されて PER2 タンパク質が形成される。高濃度の PER2 タンパク質は、Per2 mRNA のさらなる転写を阻害する。CK1 は、タンパク質上の CK1 結合部位に結合することで PER2 レベルを調節し、タンパク質を分解対象としてリン酸化してタンパク質レベルを低下させる。タンパク質がリン酸化されると、PER2 レベルは再び低下し、Per2 mRNA の転写が再開される。この負のフィードバックは、これらの概日時計成分のレベルと発現を調節する。^{[引用が必要]}

CK1結合部位の変異によりhPER2が適切にリン酸化されない場合、Per2 mRNAの転写量が減少し、周期が24時間未満に短縮される。このリン酸化の阻害により周期が短縮した人は、24時間の明暗サイクルに同調し、位相が進み、睡眠と覚醒のパターンが早まる可能性がある。しかし、22時間の周期は位相シフトを必要とするものではなく、被験者が刺激にさらされる時間に応じてシフトを予測することができ、位相応答曲線（PRC）で視覚化される。^[14]これは、哺乳類のTTFLにおけるCK1ɛ（CK1ファミリーのユニークなメンバー）^[15]の役割に関する研究と一致しており、Per2転写産物の特定の領域を調べる研究がさらに行われている。^{[16] [17]} 2005年に、FuとPtáčekの研究室は、CKIδ（PER2のリン酸化プロセスにおけるCK1ɛの機能的に冗長な形態）の変異もFASPSの原因となることを報告した。AからGへのミスセンス変異により、タンパク質のトレオニンからアラニンへの変化が生じた。^[18]この変異はPER2の適切なリン酸化を妨げた。PER2の結合ドメインの変異とCKIδの変異の両方がFASPSの原因であるという証拠は、野生型の個体にFASPS表現型が見られないことと、in vitroでこれらの変異体の個体の概日表現型に観察された変化と、試験したすべての対照群にこれらの変異が見られなかったことによって強化されている。ヒト変異体を持つように遺伝子操作されたショウジョウバエとマウスも異常な概日リズム表現型を示したが、変異体ショウジョウバエは長い概日リズム周期を持ち、変異体マウスはより短い概日リズム表現型を示した。 ^{[19] [12]}この概日リズム表現型の違いを説明するショウジョウバエと哺乳類の遺伝的差異は不明である。最近では、PtáčekとFuが、ヒトPer2 S662G変異とヒト変異体を持つマウスの生成に関する追加研究を報告した。これらのマウスは、一定の暗闇の中で野生型動物よりも概日リズム周期が約2時間短かった。Per2 S662G変異に対するCKIδの遺伝子投与量研究により、CK1δが相互作用するPer2の結合部位に応じて、CK1δがPer2遺伝子の低リン酸化または高リン酸化につながる可能性があることが明らかになった。^[20]

• 睡眠相後退症候群
• 不規則な睡眠・覚醒リズム
• 非24時間睡眠覚醒障害