自閉症のエピジェネティクス

自閉症スペクトラム障害（ASD）は、社会性、コミュニケーション、発話、反復的な感覚運動行動の課題を特徴とするさまざまな状態を指します。2021年1月に発表された第11回国際疾病分類（ICD-11）では、ASDは双方向の社会的コミュニケーションを開始および維持する能力の関連欠陥と、個人の年齢や状況に見合わない制限された行動または反復的な行動を特徴としています。^[1]幼少期に関連していますが、症状は後から現れることもあります。症状は2歳になる前に検出され、経験豊富な医師はその年齢までに信頼性の高い診断を下すことができます。ただし、正式な診断は、成人期に入ってからさらに年をとるまで行われない場合があります。ASDの人が日常生活でどの程度のサポートを必要とするかには大きなばらつきがあります。これは、ASDレベル1、レベル2、またはレベル3のさらなる診断によって分類できます。これらのうち、ASDレベル3は、非常に大きなサポートを必要とし、より重度の症状を経験する人々を表します。^[2] ASDに関連する非言語的および言語的社会的スキルの欠陥は、個人的、家族的、社会的、教育的、および職業的な状況での障害につながる可能性があります。この障害は、他の要因とともに遺伝学と強い相関関係にある傾向があります。より多くの研究により、エピジェネティクスが自閉症に関連する方法が特定されています。エピジェネティクスは一般に、クロマチン構造が遺伝子発現に影響を与えるように変更される方法を指します。シトシン調節やヒストンの翻訳後修飾などのメカニズム。ASDにある程度寄与している215の遺伝子のうち、42が遺伝子発現のエピジェネティックな修飾に関与していることが判明しています。^[3] ASDの兆候の例としては、特定の行動または反復行動、物質に対する過敏性の増加、ルーチンの変化に対する動揺、他人への関心の低下の兆候、アイコンタクトの回避、社会的状況での制限、および言語によるコミュニケーションなどがあります。社会的な交流がより重要になると、これまでは見過ごされていた障害を持つ人が社会的排除やその他の排除に苦しみ、精神疾患と身体疾患を併発する可能性が高くなります。^[4]長期的な問題としては、スケジュール管理、過敏症（例：食品、騒音、布地の質感、光など）、人間関係の構築と維持、仕事の維持など、日常生活の困難さが挙げられます。^{[5] [6]}

診断は行動と発達の観察に基づいて行われます。多くの人、特に女の子や社会的困難が少ない人は、他の病気と誤診されている可能性があります。男性は女性の4～5倍多くASDと診断されています。^{[6] [7]}この理由はまだほとんど明らかになっていませんが、現在の仮説には、子宮内のテストステロンレベルが高いこと、女性では男性と比較して症状の現れ方が異なること（誤診または過小診断につながる）、性別による偏見などがあります。^{[8]子供の臨床評価には、養育者、子供、専門家の中核チーム（}小児科医、児童精神科医、言語聴覚療法士、臨床/教育心理学者）など、さまざまな人が関与します。 ^{[9] [10]}成人の診断では、臨床医は神経発達歴、行動、コミュニケーションの困難さ、興味の低さ、教育、雇用、社会的関係の問題を特定します。問題行動は、その原因となるトリガーを特定するために機能分析で評価される場合があります。 ^[11] ASD 診断における性別とジェンダーの格差については、診断の指定子の追加や、カモフラージュ行動によって隠される可能性のある女性向けの例の追加など、さらなる研究が必要です。カモフラージュとは、コミュニケーションに問題のない他人のふりをする個人で構成される、社会的状況で使用される対処メカニズムとして定義されます。^[12]カモフラージュやその他の社会的要因により、ASD の女性は診断が遅れたり、別の精神衛生上の懸念がある可能性が高くなります。一般的に、女性の ASD 表現型は目立ちにくく、特に他の ASD 患者よりも「高機能」として現れる場合は、人々が理解することが重要です。最後に、ASD 研究に参加する性別の不均衡により、文献は男性個人の症状に偏っている可能性があります。^[13]

ASD は生涯にわたる病気と考えられており、「治療法」はありません。多くの専門家、支援者、自閉症コミュニティの人々は、治療法は答えではなく、ASD の人々が幸せで健康で、可能であれば自立した生活を送れるように支援する方法に焦点を当てるべきだと考えています。^[14]支援活動には、社会的スキルと行動スキルの指導、モニタリング、併存疾患の考慮、介護者、家族、教育者、雇用主への指導が含まれます。ASD に特有の薬はありませんが、不安症などの併存する他の精神疾患には薬を処方することができます。2019 年の研究では、困難な行動の管理は一般的に質が低く、向精神薬の長期使用に対するサポートはほとんどなく、不適切な処方に対する懸念があることがわかりました。^{[15] [16]} 遺伝子研究により、ASD 関連の分子経路の理解が向上しました。動物実験では表現型の可逆性が指摘されていますが、研究はまだ初期段階です。^[17]

ASD の潜在的な病因プロセスに関する有力な理論の 1 つは、皮質の過剰興奮性です。皮質の興奮性を適切なレベルに維持することは、感覚情報の処理、^[18]、脳の異なる領域間のコミュニケーション、神経可塑性など、多くの重要な認知機能にとって不可欠です。 [ ^19]過剰興奮性はこれらの機能を妨げ、それによって重要な方法で認知ダイナミズムを変化させる可能性があります。^{[18] [19]}たとえば、皮質の過剰興奮性は、感覚刺激の持続時間がどのように知覚されるかに影響を及ぼす可能性があります。^[19] ASD の一般的な特徴は体性感覚機能の低下であり、これは ASD 患者の皮質の過剰興奮性の変化に関連付けられています。^[20]皮質の過剰興奮性は、脳内の慣れと適応のプロセスを変えることで、「古い」刺激と「新しい」刺激がどのように知覚されるかを変えることもできます。 ^[21]慣れのプロセスの変化は、ある種の刺激に対する反応不足や、他の刺激に対する反応過剰など、ASDの特徴的な特性と関連している。^[22]

興奮性の増加に寄与する遺伝的およびエピジェネティックな要因は多数ありますが、ASDに関係するメカニズムの1つは、皮質のGABA作動性システムの変化です。 ^{[19] [6]} GABAは、哺乳類の脳の皮質における抑制に関係する主要な神経伝達物質です。 ^[23]この皮質抑制システムが変化すると、興奮性が増加する可能性があります。^{[19] [6]}このシステムの変化は、ASDだけでなく、大うつ病性障害（MDD）や統合失調症など、他のいくつかの精神疾患とも関連しています。^[21]

GABA作動性システムの変化は、染色体15q11からq13領域の改変を含むいくつかのエピジェネティックメカニズムを通じて起こり、GABAシグナル伝達レベルの低下を引き起こします。^{[19] [21] [24]皮質興奮性は、}グルタミン酸作動性システムの改変によっても増加します。^{[6] [19]}

染色体15q11-13にはGABA受容体のサブユニットをコードする遺伝子が含まれており、この領域の欠失と重複はどちらも皮質の過剰興奮性につながる可能性があります。^{[6] 15q11-13の} 重複は、ASD患者の約5％^[25]と古典的自閉症と診断された患者の約1％に関連しています。^[26]ヒトの15q11-13には、正常な神経発達に重要な遺伝的に刷り込まれた遺伝子のクラスターが含まれています。^{[24] [27]}他の遺伝的に刷り込まれた遺伝子と同様に、起源の親が15q11-13重複に関連する表現型を決定します。 ^[27] 「起源の親効果」により、個人が両親から受け継いだ対立遺伝子の2つのコピーのうちの1つからのみ遺伝子発現が発生します。 （例えば、MKRN3は親起源効果を示し、父方から刷り込まれます。つまり、父方から受け継いだMKRN3対立遺伝子のみが発現することになります。）母方のコピーの重複は、自閉症を含むことが多い独特の症状を引き起こします。^[28]

父親由来または母親由来の15q11-13対立遺伝子が欠損している遺伝子は、それぞれプラダー・ウィリー症候群またはアンジェルマン症候群を引き起こし、どちらもASDの高発生率に関連しています。^{[6] [28]母親由来の刷り込み遺伝子の} 過剰発現は自閉症を引き起こすと予測されており、15q11-13で母親由来の発現遺伝子に注目が集まっていますが、刷り込み遺伝子と二対立遺伝子発現遺伝子の両方の発現の変化がこれらの障害に寄与している可能性は依然としてあります。^[28] 15番染色体の一般的に重複する領域には、ASDの候補と考えられる父親由来の刷り込み遺伝子も含まれています。

GABA受容体ファミリーのメンバー、特にGABRB3は、神経系での機能のため、自閉症の魅力的な候補遺伝子です。GABRB3ヌルマウスは自閉症と一致する行動を示し^[29]、複数の遺伝子研究で関連性の重要な証拠が見つかりました。^[30]さらに、自閉症とレット症候群の患者の脳ではGABRB3の量が著しく減少していることが報告されています。^[31]異なる染色体に存在する他のGABA受容体も自閉症と関連付けられています（例：染色体4pのGABRA4とGABRB1）。^[32]

15q11-13における遺伝子発現の制御は非常に複雑であり、 DNAメチル化、非コードRNA、アンチセンスRNAなどのさまざまなメカニズムが関与しています。^[33]

15q11-13の刷り込み遺伝子は、共通の制御配列である刷り込み制御領域（ICR）の制御下にある。ICRはSNRPNの5'末端にある、メチル化されたCpGアイランドである。サイレントな母系アレルでは高度にメチル化されており、アクティブな父系アレルではメチル化されていない。^[34]

レット症候群の候補遺伝子であるMeCP2は、15q11-13の発現調節に影響を与えることが示されている。MeCP2欠損マウスおよびASD患者では、UBE3AおよびGABRB3の発現の変化（減少）が観察されている。この影響は、MeCP2がUBE3AおよびGABRB3のプロモーターに直接結合しなくても起こると思われる。（メカニズムは不明）^[31]しかし、クロマチン免疫沈降法および亜硫酸水素塩シーケンシングにより、MeCP2はGABRB3内のメチル化されたCpG部位およびSNRPN/SNURFのプロモーターに結合することが実証されている。^[26]

さらに、RTTおよび自閉症患者で破壊されているニューロンの相同15q11-13ペアリングはMeCP2に依存していることが示されています。^[35]これらのデータを合わせると、15q11-13のインプリント遺伝子とバイアレル遺伝子の制御においてMeCP2が役割を果たしていることが示唆されます。しかし、明らかに、インプリントの維持には役割を果たしていません。^[26]

ASD の病態生理学に関する現在の理論の 1 つは、葉酸-メチオニン経路の欠乏から生じるというものです。^[36]葉酸はメチル基を供与してホモシステインをメチオニンに変換します。メチオニンは S-アデノシルメチオニンの前駆体です。S-アデノシルメチオニンは DNA とヒストンのメチル化を担うメチル基供与体です。^[37]エピジェネティックな変化は経路酵素の遺伝子発現の変化をもたらし、葉酸レベルの変化をもたらし、それが ASD の一因となる可能性があります。エピジェネティックな調節のこれらの変化は妊婦の免疫系の活性化と相互作用し、胎児の脳に ASD 表現型をもたらす可能性があります。^[38]さらに、妊婦の葉酸レベルが低いことは胎児の DNA の低メチル化と相関しています。

MTHFR遺伝子は、5-メチルテトラヒドロ葉酸（葉酸の生物学的に活性な形態）の合成に必要なメチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素をコードしています。 ^{[36] [37] ASDの重要な危険因子として特定されているのは、MTHFRの多型です。メタアナリシスでは、MTHFR C677T遺伝子型の多型が、}食品強化が行われていない国の子供のASD診断と相関していることが実証されました。^[39]

MTHFRはASDの遺伝的要因として提案されているが、診断現場でのMTHFR遺伝子多型の検査による臨床的証拠は限られている。^[40]これらの合併症の原因は、葉酸代謝経路の他の修飾因子、または経路に含まれる他の遺伝子によるものである可能性がある。さらに、ホモシステイン（HCy）のレベルは、ASD診断の予測因子としての葉酸代謝経路の有用性を高めると思われる。^[41]

胎児が気分安定薬であるバルプロ酸（VPA）にさらされると、ASDやその他の発達異常（子宮内発育低下、二分脊椎、四肢欠損、頭蓋顔面欠損など）のリスクが高まります。^[42] VPAは、全般発作や部分発作によく投与される抗けいれん薬ですが、片頭痛や双極性気分障害の治療にも使用されます。その作用機序は多様で、GABA神経伝達の強化、イノシトール代謝の改変、ERKおよびWnt/B-カテニンシグナル伝達系との相互作用などがあります。^[43]妊娠中に服用した場合、ASDのリスクは8.9％から10.8％です。VPAと他の抗てんかん薬を併用した場合、リスクは11.7％に増加します。^{[44] [45]}一般人口と比較すると、このASDのリスクは16倍高くなります。^[46]

現在、VPAがASDのリスクを高めるエピジェネティックなメカニズムとして、葉酸代謝の変化とHDAC阻害の2つが提案されている。VPAは弱いHDAC阻害剤である。VPAモデルは、動物モデルにおけるASDの潜在的な病因と作用機序を識別する。最もよく理解されているのはHDAC阻害である。動物モデルでは、出生前にVPAに曝露されたマウスは、ヒストンH3とH4が一時的に高アセチル化され、HDACが減少し、ASDのような症状を発症した。^[47]しかし、出生前にVPAに類似しているがHDAC阻害剤ではないバルプロミドに曝露されたマウスは、ヒストンH3とH4が一時的に高アセチル化されず、ASDのような症状も発症しなかった。^[48]注目すべき重要な点は、VPAの時期である。動物モデルでは、VPAがASD様症状を引き起こす顕著な効果は、妊娠9日目、14.5日目など他の妊娠日ではなく、妊娠12.5日目にVPAに曝露されたラットで主に実証されました。^{[47] [48]}マウスのASD様症状には、苦痛の子犬の鳴き声の減少、社会的探索行動の減少、社会的行動の減少、常同運動の増加、音響プレパルス抑制の減少、および非痛覚刺激に対する感受性の増加が含まれていました。^[48]

この関連性は縦断的研究でも再現されました。出生前にVPAに曝露された、または胎児性バルプロ酸症候群（FVS）を患っている子供は、ASDの有病率が高くなります。FVSは、妊娠初期にVPAに曝露されたために起こる子供のまれな症状です。^[48]

ロミデプシンと MS-275 はどちらも HDAC 阻害剤で、SHANK 3 欠損マウスの社会的嗜好（社会的刺激が非社会的刺激よりも好まれること）と相互作用時間を改善します。 トリコスタチン A (TSA) は HDAC 阻害剤のもう 1 つの例です。これは、メスのハタネズミの側坐核 (NA) のオキシトシンおよびバソプレシン受容体でのヒストンのアセチル化を増加させ、つがいの絆を強化します。小規模な臨床試験では、ケトン食の産物でありクラス 1 HDAC の阻害剤であるベータヒドロキシ酪酸が、ASD の子供の社会的行動とスキルを改善する可能性を示しています。^[47] HDAC の阻害は、他の遺伝子の過剰発現と相関しています。^[49]マウスをバルプロ酸で治療すると、海馬のヒストン H3 のアセチル化も増加します。^[50]

子宮内でバルプロ酸に曝露されたマウスのASDに関連する現在の候補遺伝子は、NRXN1、NRXN2、NRXN3、NLGN1、NLGN2、およびNLGN3です。体性感覚皮質、CA1、歯状回、および海馬では、バルプロ酸を投与されたマウスでNLGN3が著しくダウンレギュレーションされています。^[51]バルプロ酸によるNLGN3ダウンレギュレーションのこの証拠は、ASDに関連する潜在的なメカニズムを示唆していますが、さらなる研究が必要です。

SHANKタンパク質は、シナプスの発達に重要なグルタミン酸シナプスの足場タンパク質です。SHANK遺伝子の破壊は、神経認知障害や疾患に関連しています。突然変異または欠失による破壊は、フェラン・マクダーミド症候群（PMS）、統合失調症、ASDなどの疾患に関連しています。SHANK 3は、SHANK遺伝子ファミリーで最も研究されている遺伝子です。いくつかの研究で、SHANK 3の破壊は、SHANK 1または2の破壊よりも重度の認知障害を引き起こすことがわかりました。これらの結果は、破壊されたSHANK遺伝子が認知障害の重症度を決定する可能性があることを示唆しています。^[52]

2つの突然変異マウスの系統、すなわちエクソン21にASD関連のSHANK 3変異を持つ系統とエクソン21に統合失調症関連のSHANK 3変異を持つ系統の研究では、SHANK 3の破壊によって引き起こされるシナプスおよび行動障害に違いがあることがわかりました。ASD関連の変異は、SHANK 3の完全な喪失（欠失のように）と線条体のシナプス伝達の障害を引き起こします。統合失調症関連の変異は、SHANK 3タンパク質の切断と前頭前野の重度のシナプス障害を引き起こします。^[52]

他の研究では、SHANK3 ノックアウト マウスが ASD の行動表現型を示すことが示唆されています。これらのマウスは、自傷的な身だしなみ、不安、および社会的欠陥を示します。成体マウスで SHANK 3 を修復すると、社会的欠陥と自己身だしなみ行動が改善されました。これらの知見は、SHANK 3 を修復することの潜在的な治療効果を示しています。SHANK 3 の修復により、ASD の症状の一部が緩和される可能性があります。さらに、SHANK 3 に関連するモジュレーターとタンパク質は、ASD の潜在的な治療ターゲットです。ただし、モジュレーターをターゲットにした場合の効果は、特定の SHANK 3 の破壊によって異なります。たとえば、研究では、mGluR5 の活性を高めると、自己身だしなみと行動欠陥が改善されることが示されています。しかし、他の研究では、反対の効果を示しています。これは、治療効果が特定の SHANK 3 変異に依存していることを示しています。^[52]

ASD の分布には明らかな性差があります。ASD 患者全体の中で、男性患者は男性の約 4 倍に上ります。X連鎖遺伝子( MECP2およびFMR1 ) の変異を持つ患者を除外しても、性差は残ります。しかし、最も重度の認知障害を持つ患者だけを見ると、性差はそれほど極端ではありません。最も明白な結論は、主要な効果を持つ X 連鎖遺伝子が ASD の原因となっているということですが、そのメカニズムははるかに複雑で、おそらくエピジェネティックな起源であると思われます。^[25]

ターナー症候群の女性に関する研究結果に基づき、ASD の性差を説明するのに役立つエピジェネティック メカニズムに関する仮説が提唱されました。ターナー症候群の患者は、母親由来または父親由来の X 染色体を 1 つしか持っていません。モノソミーX の女性 80 名を対象に社会的認知能力の測定を行ったところ、父親由来の X 染色体を持つ患者は、母親由来の X 染色体を持つ患者よりも優れた成績を収めました。男性は母親由来の X 染色体を 1 つしか持っていません。父親由来の X 染色体上の遺伝子が社会的スキルの向上をもたらす場合、男性はその遺伝子が欠乏しています。これにより、男性が ASD と診断される可能性が高い理由を説明できます。^[53]

提案されたモデルでは、候補遺伝子はX染色体の母親のコピー上でサイレンシングされている。そのため、男性はこの遺伝子を発現せず、その後の社会的およびコミュニケーションスキルの障害を受けやすくなる。一方、女性はASDに対する抵抗力が高い。^{[54] [55] [56] [57]}最近、マウスのX染色体上に刷り込まれた遺伝子のクラスターが発見された。父親の対立遺伝子は発現し、女性のコピーは刷り込まれてサイレンシングされていた。^{[58] [59]}さらなる研究は、これらの遺伝子が行動に直接寄与するかどうか、そして人間の対応する遺伝子が刷り込まれているかどうかを明らかにすることを目指している。^[25]

MECP2やEGR2などの遺伝子のメチル化状態のエピジェネティックな変化は、自閉症や自閉症スペクトラム障害に関与していることが示されています。MECP2の異常は、広範囲にわたる表現型の変動性と分子の複雑性につながることが示されています。^{[60]これらの変動性は、}レット症候群と自閉症 の臨床的および分子的収束の探究につながっています。^[60]

睡眠障害、言語障害、発作、発達のタイミングは、自閉症とレット症候群（RTT）の両方に共通しています。これらの表現型の類似性のため、これら2つの広汎性発達障害間の特定の遺伝的類似性についての研究が行われてきました。MECP2はRTTに関与する主要な遺伝子として特定されています。また、MECP2遺伝子発現の制御が自閉症に関与していることも示されています。^[61] レット症候群の脳サンプルと自閉症の脳サンプルでは、​​MECP2とEGR2の結合制御のエラーにより、樹状突起スパインの未熟さと細胞体サイズの縮小が見られます。^[62] しかし、自閉症には複数の遺伝子が関与しているため、MECP2遺伝子は自閉症の脆弱性因子としてのみ特定されています。^[63] MECP2を説明する最新のモデルは、転写活性化因子モデルとして知られています。

もう一つの潜在的な分子収束は、早期成長反応遺伝子2（EGR2）に関係している。^[60] EGR2は、EGRファミリーの中で中枢神経系に限定され、脳の発達とシナプス可塑性に関与する唯一の遺伝子である。^[60] EGR2の発現は、自閉症とRTTの両方の患者の皮質で減少することが示されている。^{[64] MECP2の発現も、RTTと自閉症の患者で減少することが示されている。MECP2とEGR2は、}神経成熟 中に互いを制御することが示されている。^[64]活動依存性EGR2/MECP2経路の調節不全がRTTと自閉症に関与することが提案されている。^[64]さらなる分子的関連性が検討されているが、MECP2とEGR2の調査により、RTTと自閉症、および表現型発現の類似性の間に共通のつながりが示された。

葉酸経路は、自閉症の潜在的な予測因子として研究されてきました。葉酸加水分解酵素1やヒドロキシメチルトランスフェラーゼ1などのいくつかの遺伝子多型と高ホモシステイン血症が、人工ニューラルネットワーク（ANN）を開発するためのリスク因子として使用されました。研究によると、このモデルは自閉症のリスクを予測する上で約63.8％の精度を示しており、葉酸経路の遺伝子多型と自閉症のリスクの間に中程度の関連があることを示唆しています。^[41] *8*

DNAメチル化にとって最も重要なメチル供与体は5-メチルテトラヒドロ葉酸です。したがって、葉酸レベルまたは葉酸代謝の変化はDNAメチル化に大きな影響を与え、自閉症の原因に寄与する可能性があります。この考えにより、葉酸経路はASDの潜在的な予測因子になります。なぜなら、葉酸経路の遺伝子多型はDNAメチル化にさまざまな影響を及ぼす可能性があるからです。一般的に、妊婦の葉酸レベルが低いとASDリスクが増加するとされています。葉酸レベルを高めることがASDの症状に及ぼす影響はまだ研究中であり、まだ確認されていません。^[65]

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