EFハンド

利用可能なタンパク質構造:
パム	構造 / ECOD
ＰＤＢ	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBサム	構造の概要

EFハンド
EFハンド
	組換えパラメシウムテトラウレリアカルモジュリンの構造。
識別子
シンボル	手伝う
パム	PF00036
ファム一族	CL0220
エコド	108.1.1
インタープロ	著作権
プロサイト	PDOC00018
SCOP2	1osa / スコープ / SUPFAM
医療機器	cd00051
パム
利用可能なタンパク質構造:
パム	構造 / ECOD
ＰＤＢ	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBサム	構造の概要

EFハンドは、カルシウム結合タンパク質の大きなファミリーに見られるヘリックス-ループ-ヘリックス構造ドメインまたはモチーフです。

EF ハンドモチーフには、人間の手の親指と人差し指を広げたような、ヘリックス - ループ - ヘリックストポロジーが含まれており、Ca ²⁺イオンはループ内のリガンドによって調整されています。このモチーフの名前は、タンパク質パルブアルブミンを説明する際に使用される従来の命名法に由来しています。パルブアルブミンにはこのようなモチーフが 3 つ含まれており、カルシウム結合活性を介して筋弛緩に関与していると考えられます。

EF ハンドは、通常カルシウムイオンに結合する短いループ領域 (通常約 12 個のアミノ酸) によって連結された2 つのアルファヘリックスで構成されています。EF ハンドは、シグナル伝達タンパク質カルモジュリンの各構造ドメインと筋肉タンパク質トロポニン Cにも見られます。

カルシウムイオン結合部位

カルシウムイオンは五角形の両錐体構造で配位しています。結合に関与する 6 つの残基は、位置 1、3、5、7、9、12 にあります。これらの残基は、X、Y、Z、-Y、-X、-Z で表されます。位置 12 の不変の Glu または Asp は、カルシウムを配位するための 2 つの酸素を提供します (二座配位子)。

カルシウムイオンは、タンパク質骨格原子とアミノ酸側鎖、具体的にはアニオン性アミノ酸残基のアスパラギン酸とグルタミン酸の両方に結合しています。これらの残基は負に帯電しており、正に帯電したカルシウムイオンと電荷相互作用を起こします。EF ハンドモチーフは、配列要件が詳細に分析された最初の構造モチーフの 1 つです。ループ残基のうち 5 つはカルシウムと結合するため、酸素含有側鎖、特にアスパラギン酸とグルタミン酸を強く好みます。ループ内の 6 番目の残基は、骨格の構造要件のため、必然的にグリシンになります。残りの残基は通常疎水性で、2 つのヘリックスを結合して安定化する疎水性コアを形成します。

^{このモチーフは Ca 2+}に結合すると構造変化を起こし、カルモジュリン(CaM) やトロポニン C (TnC)などのCa ^{2+エフェクター、および}カルレティキュリンやカルビンジン D9kなどの Ca 2+ バッファー^に見られるように、 Ca ²⁺調節機能が可能になります。既知の EF ハンドカルシウム結合タンパク質 (CaBP) の大部分は EF ハンドモチーフのペアを含んでいますが、単一の EF ハンドを持つ CaBP も細菌と真核生物の両方で発見されています。さらに、「EF ハンドのようなモチーフ」が多くの細菌で発見されています。調整特性は標準的な 29 残基のヘリックス - ループ - ヘリックス EF ハンドモチーフと似ていますが、EF ハンドのようなモチーフは、隣接配列の二次構造の偏差や Ca ²⁺調整ループの長さの変動を含むという点で EF ハンドとは異なります。

EFハンドはカルシウムに対して非常に高い選択性を持っています。例えば、αパルブアルブミンのCa ^{2+に対する解離定数は、類似イオンであるMg}²⁺に対する解離定数の約1000倍低いです。^[2]この高い選択性は、比較的剛性の高い配位構造、結合部位に複数の荷電アミノ酸側鎖が存在すること、およびイオン溶媒和特性によるものです。^[3]^[4]^[5]

予測

^{パターン (モチーフシグネチャ) 検索は、タンパク質内の連続的な EF ハンド Ca 2+}結合部位を予測する最も簡単な方法の 1 つです。標準的な EF ハンドモチーフ、特に Ca ²⁺結合に直接関与する保存された側鎖の配列アライメント結果に基づいて、標準的な EF ハンド部位を予測するためのパターン PS50222 が生成されました。予測サーバーは、外部リンクセクションにあります。

分類

1973 年に EF ハンドモチーフが定義されて以来、EF ハンドタンパク質ファミリーは拡大し、現在までに少なくとも 66 のサブファミリーが含まれるようになりました。EF ハンドモチーフは、2 つの主要な構造グループに分けられます。

カルモジュリン (CaM) および原核生物の CaM 様タンパク質カレリトリンに見られる標準的な EF ハンド。12 残基の標準的な EF ハンドループは、主に側鎖カルボキシレートまたはカルボニルを介して Ca ²⁺に結合します(ループシーケンスの位置 1、3、5、12)。-X 軸の残基は、架橋水分子を介して Ca ²⁺イオンを配位します。EF ハンドループは、-Z 軸に二座配位子 (Glu または Asp) を持っています。
擬似 EF ハンドは、S100 および S100 類似タンパク質の N 末端にのみ存在します。14 残基の擬似 EF ハンドループは、主にバックボーンのカルボニル (位置 1、4、6、9) を介してCa ^{2+をキレートします。}

追加ポイント:

^{細菌やウイルスでは、Ca 2+}結合ループの周囲に多様な側面構造要素を持つ EF ハンド様タンパク質が報告されています。これらの原核生物の EF ハンド様タンパク質は、細菌の Ca ^{2+シグナル伝達と恒常性に広く関与しています。EF ハンド様タンパク質には、EF ハンドモチーフとは異なる柔軟な長さの Ca}²⁺結合ループが含まれています。ただし、その調整特性は、古典的な EF ハンドモチーフに似ています。
- たとえば、D-ガラクトース結合タンパク質 (GBP)の半連続 Ca ²⁺結合部位には、9 つの残基のループが含まれています。Ca ²⁺イオンは 7 つのタンパク質酸素原子によって配位されており、そのうち 5 つは標準的な EF ループを模倣したループからのものであり、残りの 2 つは離れた Glu のカルボキシレートグループからのものです。
- もう 1 つの例は、枯草菌から単離されたExcalibur (細胞外 Ca ²⁺結合領域)という新しいドメインです。このドメインには、標準的な 12 残基の EF ハンドループと驚くほど類似した、保存された 10 残基の Ca ^{2+結合ループがあります。}
- 隣接領域の構造の多様性は、細菌タンパク質における EF ハンド様ドメインの発見によって例証されます。たとえば、ヘリックス-ループ-ヘリックス構造の代わりにヘリックス-ループ-ストランドが、ペリプラズムガラクトース結合タンパク質 ( Salmonella typhimurium、PDB : 1gcg ) またはアルギン酸結合タンパク質 ( Sphingomonas sp .、1kwh ) に存在します。侵入ヘリックス部分は、防御抗原 ( Bacillus anthracis、1acc ) またはドッケリン ( Clostridium thermocellum、1daq ) には存在しません。

現在までに報告されているすべての構造のうち、EF ハンドモチーフの大部分は、2 つの標準モチーフ、または 1 つの疑似モチーフと 1 つの標準モチーフの間でペアになっています。ペンタ EF ハンドカルパインなど、EF ハンドの数が奇数であるタンパク質の場合、EF ハンドモチーフはホモまたはヘテロ二量体化によって結合されています。最近特定された EF ハンドを含む ER Ca ²⁺センサータンパク質、間質相互作用分子 1 および 2 (STIM1、STIM2) には、Ca ²⁺結合標準 EF ハンドモチーフが含まれており、これはすぐ下流の非定型的な「隠れた」非 Ca ²⁺結合 EF ハンドとペアになっています。単一の EF ハンドモチーフは、タンパク質ドッキングモジュールとして機能します。たとえば、NKD1 および NKD2 タンパク質の単一の EF ハンドは、Dishevelled (DVL1、DVL2、DVL3) タンパク質に結合します。

機能的には、EF ハンドは次の 2 つのクラスに分けられます。

シグナル伝達タンパク質
緩衝/輸送タンパク質。

最初のグループは最も大きく、カルモジュリン、トロポニン C、S100B など、ファミリーの最もよく知られているメンバーが含まれます。これらのタンパク質は通常、カルシウム依存性の構造変化を起こし、ターゲット結合部位を開きます。後者のグループはカルビンジン D9k で代表され、これらのタンパク質はカルシウム依存性の構造変化を起こしません。

亜科

EPS15 相同性 (EH) ドメイン – InterPro : IPR000261

例

エクオリン

エクオリンは、刺胞動物の オワンクラゲから単離されたカルシウム結合タンパク質（CaBP）である。エクオリンはCaBPのEFハンドファミリーに属し、EFハンドループは哺乳類のCaBPと密接に関連している。また、エクオリンはCa ^{2+の指標として長年使用されており、安全で細胞によく耐えられることがわかっている。エクオリンは、カルシウム結合成分の}アポエクオリン（AQ）と化学発光分子のセレンテラジンの2つの成分からなる。このタンパク質のAQ部分には、EFハンドカルシウム結合ドメインが含まれている。^[6]

ヒトタンパク質

このドメインを含むヒトのタンパク質には以下のものがあります。

ACTN1 ; ACTN2 ; ACTN3 ; ACTN4 ; APBA2BP ; AYTL1; AYTL2
C14orf143; CABP1 ; CABP2 ; CABP3; CABP4; CABP5; CABP7; CALB1 ; CALB2 ; CALM2 ; CALM3 ; CALML3 ; CALML4; CALML5 ; CALML6; CALN1 ; CALU ; CAPN1 ; CAPN11; CAPN2 ; CAPN3 ; CAPN9 ; CAPNS1 ; CAPNS2; CAPS ; CAPS2; CAPSL; CBARA1 ; CETN1 ; CETN2 ; CETN3 ; CHP ; CHP2 ; CIB1 ; CIB2; CIB3; CIB4; CRNN
DGKA ; DGKB ; DGKG ; DST ; DUOX1 ; DUOX2
EFCAB1; EFCAB2; EFCAB4A; EFCAB4B; EFCAB6 ; EFCBP1; EFCBP2 ; EFHA1; EFHA2; EFHB; EFHC1; EFHD1 ; EFHD2 ; EPS15 ; EPS15L1
FKBP10 ; FKBP14 ; FKBP7 ; FKBP9 ; FKBP9L; 周波数; FSTL1 ; FSTL5
GCA ; GPD2; GUCA1A ; GUCA1B ; GUCA1C
ヒポカルシン; HPCAL1 ; HPCAL4 ; HZGJ
IFPS ; ITSN1 ; ITSN2 ; KCNIP1 ; KCNIP2 ; KCNIP3 ; KCNIP4 ; KIAA1799
LCP1
MACF1 ; MRLC2; MRLC3; MST133; MYL1 ; MYL2 ; MYL5; MYL6B ; MYL7 ; MYL9 ; MYLC2PL; MYLPF
NCALD;ニン; NKD1; NKD2; NLP ; NOX5 ; NUCB1 ; NUCB2
オーケーエム
PDCD6 ; PEF1 ; PKD2 ; PLCD1 ; PLCD4 ; PLCH1; PLCH2; PLS1 ; PLS3 ; PP1187; PPEF1 ; PPEF2; PPP3R1 ; PPP3R2 ; PRKCSH ; PVALB
RAB11FIP3 ; RASEF ; RASGRP; RASGRP1 ; RASGRP2 ; RASGRP3 ; RCN1 ; RCN2 ; RCN3; RCV1; RCVRN; REPS1 ; RHBDL3; RHOT1 ; RHOT2 ; RPTN ; RYR2 ; RYR3
S100A1 ; S100A11 ; S100A12 ; S100A6 ; S100A8 ; S100A9 ; S100B ; S100G ; S100Z; SCAMC-2; SCGN ; SCN5A ; SDF4 ; SLC25A12 ; SLC25A13 ; SLC25A23; SLC25A24 ; SLC25A25; SPATA21; SPTA1 ; SPTAN1 ; SRI
TBC1D9 ; TBC1D9B;チチ;テスク; TNNC1 ; TNNC2
USP32
VSNR1 VSNR1
ゼフ1

参照

アルファヘリックスで構成されたもう一つの独特なカルシウム結合モチーフはドッケリンドメインです。

参考文献

^ バン C、ラーマクリシュナン B、リン KY、クン C、スンダラリンガム M (1994 年 1 月)。「解像度 1.68 Å での組換えゾウリムシテトラウレリアカルモジュリンの構造」。アクタクリスタログル。 D . 50 (Pt 1): 50–63。土井：10.1107/S0907444993007991。PMID 15299476。
^ Schwaller, B. (2010年10月13日). 「細胞質Ca2+緩衝液」Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 2 (11): a004051. doi :10.1101/cshperspect.a004051. PMC 2964180 . PMID 20943758.
^ Gifford, Jessica L.; Walsh, Michael P.; Vogel, Hans J. (2007 年 7 月 15 日). 「Ca 結合ヘリックス–ループ–ヘリックス EF ハンドモチーフの構造と金属イオン結合特性」.生化学ジャーナル. 405 (2): 199–221. doi :10.1042/BJ20070255. PMID 17590154.
^ Dudev, Todor; Lim, Carmay (2013年9月16日). 「タンパク質結合部位に対する金属イオン間の競合：タンパク質における金属イオン選択性の決定要因」. Chemical Reviews . 114 (1): 538–556. doi :10.1021/cr4004665. PMID 24040963.
^ Jing, Zhifeng; Liu, Chengwen; Qi, Rui; Ren, Pengyu (2018年7月23日). 「多体効果がタンパク質中のCaとMgの選択性を決定する」Proceedings of the National Academy of Sciences . 115 (32): E7495–E7501. doi : 10.1073/pnas.1805049115 . PMC 6094099 . PMID 30038003.
^ Detert JA、Adams EL、Lescher JD、Lyons JA 、 Moyer JR (2013)。「アポエクオリンによる前処理は海馬CA1ニューロンを酸素-グルコース欠乏から保護する」。PLOS ONE。8 ( 11 ) : e79002。doi : 10.1371 / journal.pone.0079002。PMC 3823939。PMID 24244400。

さらに読む

Branden C、Tooze J (1999)。「第 2 章: タンパク質構造のモチーフ」。タンパク質構造入門。ニューヨーク: Garland Pub。pp. 24–25。ISBN 0-8153-2305-0。
Nakayama S, Kretsinger RH (1994). 「EFハンドファミリータンパク質の進化」Annu Rev Biophys Biomol Struct . 23 : 473–507. doi :10.1146/annurev.bb.23.060194.002353. PMID 7919790.
Zhou Y、Yang W、Kirberger M、Lee HW、Ayalasomayajula G、Yang JJ (2006 年 11 月)。「EF ハンドカルシウム結合タンパク質の予測と細菌 EF ハンドタンパク質の分析」。タンパク質。65 ( 3 ): 643–55。doi : 10.1002/prot.21139。PMID 16981205。S2CID 8904181 。
Zhou Y、Frey TK、Yang JJ (2009 年 7 月)。「ウイルスカルシオミクス: Ca2+ とウイルスの相互作用」。Cell Calcium . 46 (1): 1–17. doi :10.1016/j.ceca.2009.05.005. PMC 3449087 . PMID 19535138。
Nakayama S、Moncrief ND、Kretsinger RH (1992 年 5 月)。「EF ハンドカルシウム調節タンパク質の進化。II. いくつかのサブファミリーのドメインは多様な進化の歴史を持っています」。J . Mol. Evol . 34 (5 ) : 416–48。doi :10.1007/BF00162998。PMID 1602495。S2CID 34614223。
Hogue CW、MacManus JP、Banville D、Szabo AG (1992 年 7 月)。「EF ハンドカルシウム結合タンパク質の変異体におけるテルビウム (III) 発光増強の比較」。J . Biol. Chem . 267 (19): 13340–7. doi : 10.1016/S0021-9258(18)42216-8 . PMID 1618836。
Bairoch A, Cox JA (1990 年 9 月). 「イノシトールリン脂質特異的ホスホリパーゼ C の EF ハンドモチーフ」. FEBS Lett . 269 (2): 454–6. doi : 10.1016/0014-5793(90)81214-9 . PMID 2401372.
Finn BE、Forsén S (1995 年 1 月)。「カルモジュリンの構造、機能、活性化の進化モデル」。構造。3 ( 1 ): 7–11。doi : 10.1016 /S0969-2126(01)00130-7。PMID 7743133。
スタソプロス PB、鄭 L、リー GY、プレビン MJ、イクラ M (2008 年 10 月)。「STIM1を介したストア作動性カルシウム流入の開始に関する構造的および機構的洞察」。セル。135 (1): 110-22。土井：10.1016/j.cell.2008.08.006。PMID 18854159。
Nelson MR、Thulin E、Fagan PA、Forsén S、Chazin WJ (2002 年 2 月)。「EF ハンドドメイン: 全体的に協調する構造単位」。Protein Sci . 11 (2): 198–205. doi :10.1110/ps.33302. PMC 2373453. PMID 11790829 。

外部リンク

真核生物線形モチーフリソースモチーフクラス LIG_EH_1
真核生物線形モチーフリソースモチーフクラス LIG_IQ
真核生物線形モチーフリソースモチーフクラス DOC_PP2B_LxvP_1
真核生物線形モチーフリソースモチーフクラス LIG_IQ
Nelson M、Chazin W.「EF-Hand カルシウム結合タンパク質データライブラリ」。ヴァンダービルト大学。2009年 8 月 29 日閲覧。
Haiech J.「EF-hand タンパク質データベース (EF-handome)」。欧州カルシウム協会およびブリュッセル自由大学。2009年 8 月 29 日取得。haiech @pharma.u-strasbg.fr までリクエストしてください。
Yang J.「Calciomics」。ジョージア州立大学。2009-10-12 にオリジナルからアーカイブ。2009-08-29に取得。EFハンドカルシウム結合タンパク質の予測サーバー

[pmid15299476-1] バン C、ラーマクリシュナン B、リン KY、クン C、スンダラリンガム M (1994 年 1 月)。「解像度 1.68 Å での組換えゾウリムシテトラウレリアカルモジュリンの構造」。アクタクリスタログル。 D . 50 (Pt 1): 50–63。土井：10.1107/S0907444993007991。PMID 15299476。

[2] Schwaller, B. (2010年10月13日). 「細胞質Ca2+緩衝液」Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 2 (11): a004051. doi :10.1101/cshperspect.a004051. PMC 2964180 . PMID 20943758.

[3] Gifford, Jessica L.; Walsh, Michael P.; Vogel, Hans J. (2007 年 7 月 15 日). 「Ca 結合ヘリックス–ループ–ヘリックス EF ハンドモチーフの構造と金属イオン結合特性」.生化学ジャーナル. 405 (2): 199–221. doi :10.1042/BJ20070255. PMID 17590154.

[4] Dudev, Todor; Lim, Carmay (2013年9月16日). 「タンパク質結合部位に対する金属イオン間の競合：タンパク質における金属イオン選択性の決定要因」. Chemical Reviews . 114 (1): 538–556. doi :10.1021/cr4004665. PMID 24040963.

[5] Jing, Zhifeng; Liu, Chengwen; Qi, Rui; Ren, Pengyu (2018年7月23日). 「多体効果がタンパク質中のCaとMgの選択性を決定する」Proceedings of the National Academy of Sciences . 115 (32): E7495–E7501. doi : 10.1073/pnas.1805049115 . PMC 6094099 . PMID 30038003.

[pmid24244400-6] ^ Detert JA、Adams EL、Lescher JD、Lyons JA 、 Moyer JR (2013)。「アポエクオリンによる前処理は海馬CA1ニューロンを酸素-グルコース欠乏から保護する」。PLOS ONE。8 ( 11 ) : e79002。doi : 10.1371 / journal.pone.0079002。PMC 3823939。PMID 24244400。