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| エイリアス | SCN5A、CDCD2、CMD1E、CMPD2、HB1、HB2、HBBD、HH1、ICCD、IVF、LQT3、Nav1.5、PFHB1、SSS1、VF1、ナトリウム電位依存性チャネルαサブユニット5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600163; MGI : 98251;ホモロジーン: 22738;ジーンカード：SCN5A; OMA :SCN5A - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ナトリウムチャネルタンパク質タイプ5サブユニットα（Na V 1.5とも呼ばれる）は、膜貫通タンパク質であり、テトロドトキシン耐性の電位依存性ナトリウムチャネルサブユニットです。Na V 1.5は主に心筋に存在し、細胞膜を介したNa +イオン（I Na）の急速な流入を媒介し、心臓活動電位の急速な脱分極相をもたらします。そのため、心臓を通るインパルスの伝播に大きな役割を果たしています。非常に多くの心臓病がNa V 1.5の変異に関連しています（遺伝学の項を参照）。SCN5Aは、心臓ナトリウムチャネルNa V 1.5 をコードする遺伝子です。
遺伝子構造
SCN5Aは高度に保存された遺伝子[5]で、ヒトの第3染色体に位置し、100 kb以上に及びます。この遺伝子は28のエクソンで構成され、エクソン1と一部のエクソン2はRNAの5'非翻訳領域（5'UTR）を形成し、エクソン28は3'非翻訳領域（3'UTR）を形成します。SCN5Aは、脳型（Na V 1.1、Na V 1.2、Na V 1.3、Na V 1.6）、ニューロンチャネル（Na V 1.7、Na V 1.8、Na V 1.9）、骨格筋チャネル（Na V 1.4）、心臓ナトリウムチャネルNa V 1.5など、異なるタイプのナトリウムチャネルをコードする10の遺伝子ファミリーの一部です。
表現パターン
SCN5Aは主に心臓で発現しており、心臓の活動心筋と伝導組織で発現が豊富である。対照的に、洞房結節と房室結節での発現は低い。[6]心臓内では、心内膜下層から心外膜下層にかけての経壁発現勾配が存在し、心内膜では心外膜よりもSCN5Aの発現が高い。[6] SCN5Aは消化管でも発現している。[7]
スプライスバリアント
SCN5Aには10種類以上のスプライスアイソフォームが報告されており、そのうちいくつかは異なる機能特性を持っています。心臓では主に2つのアイソフォームが発現しており（比率1:2）、そのうち最も優勢でないアイソフォームには位置1077に余分なグルタミンが含まれています（1077Q）。さらに、胎児期と成人期には異なるアイソフォームが発現し、代替エクソン6の包含が異なります。[8]
タンパク質の構造と機能
Na V 1.5 は、 4 つの反復膜貫通ドメイン(DI-DIV)を持つ大きな膜貫通タンパク質で、それぞれ 6 つの膜貫通セクション (S1-S6) が含まれています。Na+ イオンが流れるチャネルの細孔領域は、4 つのドメインのセグメント S5 と S6 によって形成されます。電圧感知は残りのセグメントによって行われ、そのうち正に帯電した S4 セグメントが基本的な役割を果たします。[5] [9]
Na V 1.5 チャネルは、主に心臓細胞のナトリウム電流 (I Na ) を媒介します。I Na は活動電位の急速な上昇に関与しており、心臓を通るインパルスの伝播に重要な役割を果たします。電圧と時間の両方に依存するチャネルの立体構造状態によって、チャネルが開いているか閉じているかが決まります。静止膜電位 (約 -85 mV) では、Na V 1.5 チャネルは閉じています。刺激 (近隣細胞による伝導による) を受けると、膜が脱分極し、S4 セグメントの外向きの動きによって Na V 1.5 チャネルが開き、活動電位が開始されます。同時に、「高速不活性化」と呼ばれるプロセスにより、数ミリ秒以内にチャネルが閉じます。生理学的条件下では、チャネルは不活性化されると、細胞膜が再分極するまで閉じた状態のままになり、再び活性化できるようになるには、不活性化からの回復が必要です。活動電位の間、ナトリウム電流のごく一部が持続し、完全に不活性化されない。この電流は「持続電流」、「後期電流」または「I Na,L」と呼ばれる。[10] [11] また、一部のチャネルは、活動電位の再分極段階で、不活性化が完全ではなく活性化と重なり合う電位範囲で再活性化し、いわゆる「ウィンドウ電流」を生成することがある。[12]
サブユニットとタンパク質相互作用パートナー
Na V 1.5の輸送、機能および構造は、現在までに特定されている多くのタンパク質相互作用パートナーによって影響を受ける可能性があります (詳細なレビューについては、Abriel et al. 2010 を参照してください)。 [13]これらのうち、 SCN1B、SCN2B、SCN3B 、およびSCN4B遺伝子によってコードされる 4 つのナトリウムチャネルベータサブユニットは、重要なカテゴリを形成します。一般に、ベータサブユニットは、固有の特性の変化によって、または細胞表面への輸送プロセスに影響を与えることによって、Na V 1.5の機能を高めます。
βサブユニット以外にも、カルモジュリン、カルモジュリンキナーゼIIδc、アンキリンG、プラコフィリン2などのタンパク質が相互作用し、 NaV1.5の機能を調節することが知られています。[13]これらのうちいくつかは遺伝性および後天性の心臓疾患とも関連しています。[14] [15]
遺伝学
SCN5Aの変異は、チャネルの機能喪失および/または獲得につながる可能性があり、さまざまな心臓疾患に関連しています。病原性変異は一般に常染色体優性遺伝パターンを示しますが、SCN5A変異の複合ヘテロ接合型も報告されています。また、特に直接的な因果関係の欠如が複雑な遺伝パターンに反映されている家族では、変異が疾患修飾因子として機能する可能性があります。一般人口のかなりの数（2〜7％）が、遺伝子にまれな（人口頻度<1％）[16]タンパク質を変化させる変異を保有しており、変異を観察された表現型に直接結び付ける複雑さを浮き彫りにしています。同じ生物物理学的効果をもたらす変異が、異なる疾患を引き起こす可能性があります。
現在までに、機能喪失型変異はブルガダ症候群（BrS）[17] [18] [19]進行性心伝導障害（レブ・ルネグル病）[20] [21] 拡張型心筋症（DCM）[22] [23] 洞不全症候群[ 24]および心房細動[25]と関連付けられている。
機能獲得をもたらす変異は、QT延長症候群3型の原因であり[19] [26]、最近では多巣性異所性プルキンエ関連期外収縮（MEPPC）にも関与していることが示されています[23] [27]。機能獲得変異の中には、AFやDCMに関連するものもあります。[28] NaV1.5の機能獲得は、通常、 INa,Lの増加、不活性化速度の低下、または活性化または不活性化の電圧依存性の変化（ウィンドウ電流の増加につながる）として反映されます。
SCN5A変異は、過敏性腸症候群、特に便秘型（IBS-C）の患者に不釣り合いなほど多く見られると考えられています。 [7] [29]結果として生じる欠陥は、結腸の平滑筋とペースメーカー細胞にあるNav1.5チャネルに影響を与え、腸機能の障害を引き起こします。 [7]研究者らは、メキシレチンを使用してIBS-Cの症例を治療し、Nav1.5チャネルを回復させ、便秘と腹痛を改善しました。[30] [信頼できない医療情報源] [31]
一般集団におけるSCN5A変異
SCN5Aの遺伝的変異、すなわち一塩基多型（SNP）は、遺伝子のコーディング領域と非コーディング領域の両方で説明されています。これらの変異は通常、一般集団内で比較的高い頻度で存在します。ゲノムワイド関連研究（GWAS）は、このタイプの一般的な遺伝的変異を使用して、表現型特性の変動に関連する遺伝子座を特定しました。心血管分野では、この強力な技術は、一般集団における心電図パラメータ（すなわち、PR間隔、QRS間隔、およびQTc間隔）の変動に関与する遺伝子座を検出するために使用されています。 [16]この技術の背後にある理論的根拠は、一般集団に存在する一般的な遺伝的変異が、病気でない個人の心臓伝導に影響を及ぼす可能性があるということです。これらの研究では、3番染色体のSCN5A-SCN10Aゲノム領域がQTc間隔、QRS間隔、およびPR間隔の変動に関連することが一貫して特定されました。[16]これらの結果は、SCN5A遺伝子座の遺伝的変異が疾患遺伝学に関与しているだけでなく、一般集団における個人間の心臓機能の変異にも役割を果たしていることを示している。
ナ五1.5を薬理学的標的として
心臓のナトリウムチャネル Na V 1.5 は、不整脈の薬物治療において長い間共通の標的となってきた。従来、ナトリウム電流のピークを遮断するナトリウムチャネル遮断薬はクラス I 抗不整脈薬に分類され、心臓活動電位の長さを変える能力に応じてクラス IA、IB、IC にさらに細分化される。 [32] [33]このようなナトリウムチャネル遮断薬の使用は、心虚血を伴う心室リエントリー性頻脈性不整脈患者や、構造的心疾患のない心房細動患者などに適応される。 [33]
参照
注記
参考文献
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