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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | MACF1、ABP620、ACF7、MACF、OFC4、微小管アクチン架橋因子1、LIS9、微小管アクチン架橋因子1、Lnc-PMIF | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：608271; MGI : 108559;ホモロジーン: 136220;ジーンカード：MACF1; OMA :MACF1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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微小管アクチン架橋因子1アイソフォーム1/2/3/5は、ヒトではMACF1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6]
MACF1は、多数のスペクトリンとロイシンリッチリピート（LRR）ドメインを含む大きなタンパク質をコードしています。MACF1は、異なる細胞骨格要素の間に橋をかけるタンパク質ファミリーのメンバーです。このタンパク質は、細胞周辺でのアクチン-微小管相互作用を促進し、微小管ネットワークを細胞接合部に結合します。[7]
MACF1は、成長中の微小管末端に結合する+TIPまたはタンパク質のサブセットに属し、スペクトラプラキンと呼ばれます。[8]スペクトラプラキンは、特徴的に、独特の微小管およびアクチン結合ドメインを持ち、MACF1が両方の細胞骨格要素に結合することを可能にします。[9] MACF1には多くの名前があり、ACF7またはアクチン架橋因子7、MACF、マクロフィン、トラベクリンα、ABP620とも呼ばれます。[10] MACF1の異なるアイソフォームをコードする選択的スプライシング転写バリアントが報告されています。[7] MACF1は、創傷治癒などのプロセスにおける細胞移動にも重要なタンパク質です。 [11]
構造
MACF1は5380アミノ酸残基からなる巨大なタンパク質である。N末端セグメントにはアクチン結合ドメインがあり、C末端セグメントには+TIP結合部位と微小管相互作用ドメインがある。これにより、MACF1はアクチンと微小管の両方を架橋することができる。[9] C末端領域には、微小管との相互作用に関与するGas2関連ドメインとGSRリピートドメインの両方が含まれている。MACF1のC末端は、チューブリンサブユニットの酸性C末端テールを介して微小管格子に結合すると考えられている。 [ 12] しかし、MACF1は常に微小管と直接結合するわけではなく、微小管プラス端に局在する多くのタンパク質を介して結合する。そのようなタンパク質にはEB1、CLASP1、およびCLASP2があり、MACF1との相互作用は共免疫沈降アッセイによって決定された。 [13] MACF1のC末端は微小管に結合するだけでなく、重要なリン酸化部位も持っています。これらの部位が調節因子GSK3βによってリン酸化されると、MACF1の微小管への結合能力が破壊されます。[12] MACF1はまた、C末端領域に約3000アミノ酸残基の長さのアクチン調節ATPaseドメインを持ち、細胞骨格のダイナミクスを担っています。[13]
関数
胚発生
MACF1は胚発生に重要である。マウスでは、胎生7.5日目（E7.5）までにMACF1は頭蓋および原条で発現し、E8.5までにこのタンパク質は神経組織および前腸で発現する。MACF1はWntシグナル伝達経路に存在することが示された。Wntシグナル伝達が存在しない場合、MACF1はアキシン、β-カテニン、GSK3β、およびAPCを含む複合体と会合する。しかし、Wntシグナル伝達時に、MACF1は細胞膜でのアキシン複合体のLTP6への翻訳および結合に関与する。また、MACF1は十分なβ-カテニンが核へ移動するために必要であり、そこで続いてタンパク質brachyuryをコードする遺伝子TのTCF/β-カテニン依存性転写活性化が起こる。Brachyuryは中胚葉形成に必要な必須転写因子である。 MACF1がなければ、不十分なbrachyuryが転写され、中胚葉が形成されません。実際、このタンパク質を欠くMACF1ノックアウトマウスは、E7.5までに明らかな発達遅延を示し、原条、節、中胚葉の形成に欠陥があるため、最終的には胚葉形成時に死亡します。[ 14]
細胞の移動
毛包幹細胞の MACF1 を条件付きでノックアウトしたマウスは、細胞移動に欠陥がある。MACF1を欠く細胞の接着斑は F-アクチンのケーブルと関連し、細胞移動が停止する。MACF1 が存在する野生型細胞は、協調的な細胞骨格ダイナミクスを持ち、適切な細胞移動を可能にする。[13] MACF1 は微小管の組織化に重要な役割を果たしており、MACF1 がない場合、移動する細胞の微小管はまっすぐで放射状ではなく、曲がってカールしている。[9]負傷した場合、MACF1 の条件付きノックアウトでは、野生型コントロールと比較して、負傷後 4 ～ 6 日間の移動が約 40% 遅れ、MACF1 が細胞移動に重要な役割を果たしていることがわかる。MACF1 がゴルジ体の分極化に役割を果たしている可能性を示唆する示唆がある。[12]
MACF1 の主要な調節因子として知られているのはGSK3βであり、阻害されない場合、MACF1 をその多くの基質とともにリン酸化して、MACF1 を微小管から切り離す。MACF1 のリン酸化は、微小管結合に関与する GSR ドメインで起こり、アミノ酸残基の 32% がセリンまたはスレオニンである。MACF1 には 6 つのセリンがあり、これが GSK3β リン酸化部位となる可能性がある。GSK3β 活性は非刺激細胞では高いが、細胞移動中は細胞先端に沿ってその活性が減衰する。[12]
生体内では、GSK3βの活性はWntシグナル伝達によって阻害されるが、試験管内では典型的にはcdc42によって阻害される。細胞外Wntシグナル伝達は細胞膜上のFrizzled受容体に作用し、これがシグナル伝達カスケードを介してGSK3βを阻害する。GSK3βの阻害により先端に勾配が生じ、MACF1が活性かつ非リン酸化のままとなり、微小管とアクチン間の必要な接続を形成して移動を起こせるようになる。毛包幹細胞では、リン酸化屈折性MACF1はMACF1ノックアウトから微小管構造を救済するが、リン酸化構成性MACF1は表現型を救済できないことがわかった。しかし、リン酸化屈折性MACF1もリン酸化構成性MACF1も極性細胞運動を救済することはできない。これは、野生型MACF1で許容されるリン酸化調節ダイナミクスが極性細胞運動の発生に必要であることを示唆している。[12]
臨床的意義
乳がん細胞では、ヘレグリン β を加えると受容体チロシンであるErbB2 が活性化され、微小管が多数の細胞突起を形成して細胞運動を引き起こします。ErbB2 は特定の経路を介して細胞皮質での微小管の伸長と安定化を制御します。GSK3β が活性化すると、 APCとCLASP2がキナーゼによって順に不活性化され、細胞の前面で微小管形成が好ましくない状態になります。細胞移動が起こるためには、GSK3β の活性を低下させて微小管の成長を促進するメカニズムが必要です。まず、ErbB2 は Memo (ErbB2 駆動運動のメディエーター) を細胞膜にリクルートし、次に GSK3β のセリン 9 のリン酸化を促進します。これにより GSK3β の活性が減少し、微小管 +TIP である APC と CLASP2 の細胞膜への局在が可能になります。CLASP2 は細胞膜に存在しますが、APC とは別の独立した微小管成長メカニズムを持っているようです。ErbB2 が GSK3β を不活性化すると、APC は膜に局在し、その後 MACF1 も膜にリクルートできるようになります。APC を介した MACF1 の膜へのリクルートは、乳がん細胞の運動中に細胞皮質で微小管を捕捉して安定化するために必要かつ十分です。[15]
参考文献
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さらに読む
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