免疫シナプス

免疫学において、免疫シナプス（または免疫シナプス）とは、抗原提示細胞または標的細胞と、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞などのリンパ球との間のインターフェースである。このインターフェースはもともと、主要な構造パターンを共有するニューロンシナプスにちなんで名付けられた。 ^[1]免疫シナプスは、T細胞の活性化に関与する分子で構成され、典型的なパターン、つまり活性化クラスターを構成する。免疫シナプスは現在も多くの研究が行われている。^[2]

免疫シナプスは、超分子活性化クラスターまたはSMACとしても知られています。^[3]この構造は、それぞれが分離されたタンパク質クラスターを含む同心円で構成されており、免疫シナプスの ブルズアイモデルと呼ばれることがよくあります。

• c-SMAC（中心SMAC）は、タンパク質キナーゼCのθアイソフォーム、^[4] CD2、CD4、CD8、CD28、Lck、およびFynで構成されています。^[5]
• p-SMAC（末梢SMAC）にはリンパ球機能関連抗原-1（LFA-1）と細胞骨格タンパク質タリンが集まっている。^[3]
• d-SMAC（遠位SMAC）はCD43とCD45分子が豊富に含まれています。^{[6] [7]}

しかし、新たな調査により、「ブルズアイ」はすべての免疫シナプスに存在するわけではないことがわかった。例えば、T細胞と樹状細胞の間のシナプスには異なるパターンが現れる。^{[8] [9]}

この複合体は全体として、以下を含むがこれに限定されないいくつかの機能を持つと仮定されています。

• リンパ球活性化の制御^[10]
• APCからリンパ球へのペプチド-MHC複合体の移行^[10]
• サイトカインや溶解性顆粒の分泌を誘導する^[10]

最近の研究では、主に類似したアクチンの再配置、構造に対する中心体の配向、類似した輸送分子（ IFT20、Rab8、Rab11など）の関与に基づいて、免疫シナプスと一次繊毛の間に驚くべき類似性が提案されています。この構造的および機能的な相同性は、現在も研究が進められているトピックです。^{[11] [12]}

最初の相互作用は、T細胞のp-SMACに存在するLFA-1と標的細胞上の非特異的接着分子（ICAM-1やICAM-2など）との間で起こる。標的細胞に結合すると、T細胞は偽足を伸ばして標的細胞の表面をスキャンし、特定のペプチド：MHC複合体を見つけることができる。^{[13] [14]}

形成のプロセスは、T細胞受容体（TCR ）が抗原提示細胞上のペプチド：MHC複合体に結合し、マイクロクラスター/脂質ラフトの形成を介してシグナル伝達の活性化を開始するときに始まります。特定のシグナル伝達経路は、T細胞の中心体を免疫シナプスの部位に向けることでT細胞の分極につながります。対称的な求心性アクチンフローは、p-SNAPリングの形成の基礎です。アクチンの蓄積と分極は、TCR / CD3とインテグリンおよび小さなGTPase（Rac1またはCdc42など）との相互作用によって引き起こされます。これらの相互作用は、大きな多分子複合体（WAVE（Scar）、HSP300、ABL2、SRA1、NAP1などを含む）を活性化してArp2/3と会合させ、アクチンの重合を直接促進します。アクチンが蓄積して再編成されると、TCRとインテグリンのクラスター化が促進されます。このプロセスは正のフィードバックを介して自らをアップレギュレーションする。^[1]

このプロセスの一部は、CD4+細胞とCD8+細胞で異なる場合があります。たとえば、CD8+ T細胞ではシナプス形成が速いですが、これはCD8+ T細胞にとって病原体を素早く排除することが基本だからです。しかし、CD4+ T細胞では、免疫学的シナプス形成の全プロセスに最大6時間かかることがあります。^{[13] [1]}

CD8+ T細胞では、シナプス形成により細胞溶解酵素が分泌され、標的細胞が殺傷され​​る。^[1] CD8+ Tリンパ球には溶解顆粒（パーフォリン、グランザイム、リソソーム加水分解酵素（カテプシンBおよびD、β-ヘキソサミニダーゼなど）やその他の細胞溶解エフェクタータンパク質で満たされた特殊な分泌リソソーム）が含まれている。これらのタンパク質が標的細胞に送達されると、アポトーシスを誘導する。^[15]標的細胞を殺す効果は、TCRシグナルの強さに依存する。弱いシグナルや短命のシグナルを受信した後でも、MTOCは免疫シナプスに向かって分極するが、その場合、溶解顆粒は輸送されないため、殺傷効果は得られないか、または低下する。^[16]

NK細胞は標的細胞に対して細胞溶解効果を持つシナプスを形成することが知られている。開始段階では、NK細胞は走化性シグナル伝達により偶然または意図的に標的細胞に接近する。まず、標的細胞表面に存在するシアリルルイスXがNK細胞上のCD2によって認識される。NK細胞のKIR受容体が標的細胞表面で同族抗原を発見すると、溶解性シナプスの形成は阻害される。^{[17]このようなシグナルが欠落している場合、} LFA1およびMAC1を介した緊密な接着が促進され、 CD226リガンドやCD96 - CD155相互作用などの追加シグナルによって強化される。^[18]

溶解顆粒は、パーフォリン、グランザイム、その他の細胞溶解酵素で満たされた分泌器官です。細胞間接触の開始後、NK細胞の溶解顆粒は微小管の周りを中心体に向かって移動し、中心体もシナプス部位に向かって再局在化します。その後、溶解顆粒の内容物が放出され、 SNAREタンパク質を含む小胞を介して標的細胞に転送されます。^[19]

NK細胞の抑制性免疫シナプス

NK細胞が自己細胞に遭遇すると、標的細胞の望ましくない細胞溶解を防ぐために、いわゆる抑制性免疫シナプスを形成します。このプロセスでは、免疫受容体チロシンベースの抑制モチーフ（ITIM）を備えた長い細胞質尾部を含むキラー細胞免疫グロブリン様受容体（KIR）がシナプス部位に集まり、標的細胞の表面でリガンドと結合して超分子抑制クラスター（SMIC）を形成します。その後、SMICはアクチンの再配置を防ぎ、シナプス部位への活性化受容体のリクルートをブロックし、最終的に標的細胞からの分離を促進します。このプロセスは、NK細胞が自己細胞を殺すのを防ぐために不可欠です。^[17]

免疫シナプスは、デンバーの国立ユダヤ人医療研究センターのエイブラハム・クプファーによって初めて発見されました。その名前は、さらに詳しく研究したニューヨーク大学のマイケル・ダスティンによって付けられました。ダニエル・M・デイビスとジャック・ストロミンガーは、ナチュラルキラー細胞という別のリンパ球の構造化された免疫シナプスを示し、ほぼ同じ頃に出版しました。^{[20]エイブラハム・クプファーは、1995年の}キーストーンシンポジウムで初めて研究結果を発表し、相互作用する免疫細胞の3次元画像を示しました。シナプスの重要な分子は、 T細胞受容体とその対応する主要組織適合遺伝子複合体（MHC）です。LFA -1、ICAM-1、CD28、およびCD80 / CD86も重要です。

• 免疫シナプス - 細胞中心データベース