原癌遺伝子チロシンタンパク質キナーゼ Src

ＳＲＣ
利用可能な構造 ＰＤＢ オルソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 1A07、1A08、1A09、1A1A、1A1B、1A1C、1A1E、1FMK、1HCS、1HCT、1KSW、1O41、1O42、1O43、1O44、1O45、1O46、1O47、1O48、1O49、1O4A、1O4B、1O4C、1O4D、1O4E、1O4F、1O4G、1O4H、1O4I、1O4J、1O4K、1O4L、1O4M、1O4N、1O4O、1O4P、1O4Q、1O4R、1SHD、1Y57、1YI6、 1YOJ、1YOL、1YOM、2BDF、2H8H、3VRO、3ZMP、3ZMQ、4F59、4F5A、4F5B、4HXJ、4K11、4MXO、4MXX、4MXY、4MXZ
識別子
エイリアス	SRC、ASV、SRC1、c-p60-Src、SRCプロトオンコジーン、非受容体チロシンキナーゼ、THC6
外部ID	オミム：190090; MGI : 98397;ホモロジーン：21120;ジーンカード：SRC; OMA :SRC - オルソログ
EC番号	2.7.10.2
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体20（ヒト）[1] バンド 20q11.23 始める 37,344,685 bp [1] 終わり 37,406,050 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 染色体2（マウス）[2] バンド 2 H1|2 78.35 cM 始める 157,418,444 bp [2] 終わり 157,471,862 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 胃の本体 胆嚢 直腸 膵臓の体 横行結腸 神経節隆起 子宮頸管 子宮体部 S状結腸の筋層 横行結腸粘膜 トップの表現 海馬歯状回顆粒細胞 外頸動脈 上前頭回 一次視覚野 内頸動脈 心室帯 臼歯 大動脈弁 上行大動脈 小腸 参照表現データの詳細 バイオGPS 参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー 分子機能 膜貫通トランスポーター結合 タンパク質ドメイン特異的結合 タンパク質含有複合体結合 SH2ドメイン結合 キナーゼ活性 シグナル伝達受容体結合 エストロゲン受容体結合 ATP結合 タンパク質キナーゼ活性 インスリン受容体結合 非膜貫通型タンパク質チロシンキナーゼ活性 キナーゼ結合 ヘム結合 酵素結合 トランスフェラーゼ活性 エフリン受容体結合 足場タンパク質結合 インテグリン結合 タンパク質結合 タンパク質キナーゼ結合 細胞接着分子結合 プロテインキナーゼC結合 ホルモン受容体結合 ヌクレオチド結合 成長因子受容体結合 リン酸化タンパク質結合 タンパク質チロシンキナーゼ活性 タンパク質C末端結合 ユビキチンタンパク質リガーゼ結合 カドヘリン結合 コネキシン結合 ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸3-キナーゼ活性 細胞成分 細胞質 細胞質 膜 細胞膜の細胞質側の外因性成分 フリル膜 ミトコンドリア 細胞質の核周囲領域 カベオラ ニューロン投影 細胞骨格 核 リソソーム 細胞外エクソソーム 後期エンドソーム 細胞膜 アクチンフィラメント シナプス後密度 ミトコンドリア内膜 ポドソーム 核質 グルタミン酸シナプス シナプス後部の特殊化、細胞内成分 生物学的プロセス ミネラルコルチコイドに対する反応 テロメラーゼによるテロメア維持の負の制御 インターロイキン-1に対する反応 MAPキナーゼ活性の正の調節 標準的なWntシグナル伝達経路の正の制御 テロメラーゼ活性の負の調節 プロゲステロン刺激に対する細胞反応 細胞内エストロゲン受容体シグナル伝達経路の調節 ストレスファイバーアセンブリ タンパク質セリン/スレオニンキナーゼ活性の正の調節 血小板活性化 平滑筋細胞の移動の正の調節 タンパク質リン酸化 血管透過性の調節 血管内皮増殖因子受容体シグナル伝達経路 ERK1およびERK2カスケードの正の制御 ポドソームの組み立ての調節 細胞周期 基質接着依存性細胞伸展 破骨細胞の発達 細胞集団の増殖 トランスフォーミング成長因子β受容体シグナル伝達経路 低酸素に対する細胞反応 トランスフォーミング成長因子ベータ刺激に対する細胞反応 タンパク質ホモオリゴマー化の負の制御 タンパク質キナーゼBシグナル伝達の正の制御 ラメリポディウム形態形成の正の調節 上皮成長因子受容体シグナル伝達経路 乳腺管の形態形成に関わる分岐 貪食作用に関与するFc-γ受容体シグナル伝達経路 内因性アポトーシスシグナル伝達経路の負の調節 外因性アポトーシスシグナル伝達経路の負の調節 機械的刺激に対する反応 ウイルスへの対応 上皮細胞の移動の正の調節 信号複合体アセンブリ 刺激性C型レクチン受容体シグナル伝達経路 血小板由来成長因子受容体シグナル伝達経路の正の調節 卵形成 転写の正の制御、DNAテンプレート 上皮細胞の移動の調節 栄養レベルへの反応 DNA生合成プロセスの正の調節 インスリン刺激に対する細胞反応 タンパク質の自己リン酸化 ウイルスプロセス 接着斑集合体の負の調節 酸性pHへの反応 脂肪酸に対する反応 細胞投影アセンブリの調節 リン酸化 免疫システムのプロセス ミトコンドリアの脱分極の負の調節 インテグリン活性化の正の調節 アポトーシス過程の負の調節 血小板由来成長因子刺激に対する細胞反応 ポドソームの組み立ての正の調節 グルコース代謝プロセスの正の調節 トランスサイトーシス 流体せん断応力に対する細胞反応 電気刺激に対する反応 タンパク質輸送の正の調節 子宮の発達 タンパク質の不安定化 細胞間接着の調節 ペプチジルチロシンの自己リン酸化 インテグリンを介したシグナル伝達経路 インスリン受容体シグナル伝達経路の正の調節 プロゲステロン受容体シグナル伝達経路 転写の負の調節、DNAテンプレート 接着結合組織 アノイキスの負の調節 過酸化水素に対する反応 白血球遊走 プロテインキナーゼBの活性化 アポトーシス過程に関与するシステイン型エンドペプチダーゼ活性の負の調節 細胞内シグナル伝達 初期エンドソームから後期エンドソームへの輸送の調節 エフリン受容体シグナル伝達経路 T細胞共刺激 細胞内シグナル伝達の正の調節 カベオリンを介したエンドサイトーシスの調節 細胞周期の調節 ホスファチジルイノシトール3キナーゼ活性の正の調節 活性酸素に対する細胞反応 ペプチドホルモン刺激に対する細胞反応 遺伝子発現の正の調節 脂肪酸に対する細胞反応 細胞集団増殖の調節 心臓プロセスに関与するアンジオテンシン活性化シグナル伝達経路 ペプチジルセリンリン酸化 タンパク質の自己リン酸化の正の制御 サイクリン依存性タンパク質セリン/スレオニンキナーゼ活性の正の調節 アポトーシス過程の正の調節 前脳の発達 タンパク質結合の調節 リポ多糖に対する細胞反応 骨吸収の調節 細胞移動 シグナル伝達 細胞接着の正の調節 細胞接着 タンパク質処理の正の調節 先天性免疫反応 ペプチジルチロシンリン酸化の正の制御 ニューロトロフィンTRK受容体シグナル伝達経路 低分子量GTPaseを介したシグナル伝達の正の制御 骨吸収 中枢神経系の発達 タンパク質の核への局在の正の制御 血小板由来成長因子受容体シグナル伝達経路 ERBB2シグナル伝達経路 細胞内エストロゲン受容体シグナル伝達経路 軸索誘導 マクロオートファジー ペプチジルチロシンリン酸化 細菌が宿主細胞に侵入する 細胞間接着 一次卵胞の成長 卵胞発育の積極的な制御 膜貫通受容体タンパク質チロシンキナーゼシグナル伝達経路 ホスファチジルイノシトール3キナーゼシグナル伝達の正の調節 細胞分化 ホスファチジルイノシトールリン酸の生合成過程 シナプス後神経伝達物質受容体の活性の調節 非膜貫通型タンパク質チロシンキナーゼ活性の正の調節 Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路 過酸化水素に対する細胞反応 血小板由来成長因子受容体βシグナル伝達経路の正の調節 歯形成 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 6714 20779 アンサンブル ENSG00000197122 ENSMUSG00000027646 ユニプロット P12931 P05480 RefSeq (mRNA) NM_005417 NM_198291 NM_001025395 NM_009271 RefSeq (タンパク質) NP_005408 NP_938033 NP_001020566 NP_033297 場所 (UCSC) 20章: 37.34 – 37.41 Mb 2 章: 157.42 – 157.47 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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プロトオンコゲンチロシンタンパク質キナーゼSrcは、プロトオンコゲンc-Src、または単にc-Src （細胞Src、サルコーマの略なので「サーク」と発音）としても知られ、ヒトではSRC遺伝子によってコードされる非受容体チロシンキナーゼタンパク質です。これはSrcファミリーキナーゼのファミリーに属し、ラウス肉腫ウイルスのv-Src（ウイルスSrc）遺伝子に似ています。SH2ドメイン、SH3ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインが含まれます。この遺伝子には、同じタンパク質をコードする2つの転写バリアントが見つかっています。^[5]

c-Srcは他のチロシンキナーゼの特定のチロシン残基をリン酸化します。これは、胚発生と細胞増殖の調節において役割を果たします。c-Srcの活性レベルの上昇は、他のシグナルを促進することによって癌の進行に関連していると考えられています。^{[6] c-Srcの変異は、}結腸癌の悪性進行に関与している可能性があります。c-Srcを、c-SrcのC末端をリン酸化してSrcの酵素活性を負に調節する酵素であるCSK（C末端Srcキナーゼ）と混同しないでください。

c-Srcはもともとアメリカの科学者J・マイケル・ビショップとハロルド・E・ヴァーマスによって発見され、その功績により1989年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました。^[7]

1979年、J・マイケル・ビショップとハロルド・E・ヴァーマスは、正常なニワトリがv-Srcと構造的に密接に関連する遺伝子を持っていることを発見しました。^[8]正常な細胞遺伝子はc-src（細胞-src）と呼ばれました。 ^[9]この発見により、がんは異物（ウイルス遺伝子）によって引き起こされるというモデルから、細胞内に通常存在する遺伝子ががんを引き起こす可能性があるというモデルへと、がんに関する当時の考え方が変化しました。ある時点で、祖先のウイルスが誤って細胞宿主のc-Src遺伝子を取り込んだと考えられています。最終的に、この正常な遺伝子は、ラウス肉腫ウイルス内で異常に機能するがん遺伝子に変異しました。がん遺伝子が鶏に再び導入されると、がんを引き起こす可能性があります。

Srcファミリーキナーゼには、c-Src、Yes、Fyn、Fgr、Yrk、Lyn、Blk、Hck、Lckの9つのメンバーがあります。^[10]これらのSrcファミリーメンバーの発現は、すべての組織および細胞タイプで同じではありません。Src、Fyn、Yesはすべての細胞タイプで普遍的に発現していますが、その他は一般的に造血細胞に見られます。^{[11] [12] [13] [14]}

c-Srcは、Src相同性4ドメイン（SH4ドメイン）、ユニーク領域、SH3ドメイン、SH2ドメイン、触媒ドメイン、短い調節テールの6つの機能領域で構成されています。^[15] Srcが不活性の場合、527番目の位置のリン酸化チロシン基がSH2ドメインと相互作用し、SH3ドメインが柔軟なリンカードメインと相互作用するのを助け、それによって不活性ユニットがしっかりと結合した状態を保ちます。c-Srcの活性化はチロシン527の脱リン酸化を引き起こします。これにより、タンパク質ドメインダイナミクスを介して長距離アロステリーが誘導され、構造が不安定になり、SH3、SH2、キナーゼドメインが開き、残基チロシン416が自己リン酸化されます。^{[16] [17] [18]}

c-Src は、接着受容体、受容体チロシンキナーゼ、G タンパク質共役受容体、サイトカイン受容体など、多くの膜貫通タンパク質によって活性化されます。ほとんどの研究は受容体チロシンキナーゼに注目しており、その例としては、血小板由来成長因子受容体(PDGFR) 経路や上皮成長因子受容体(EGFR) などがあります。

Srcには少なくとも3つの柔軟なタンパク質ドメインが含まれており、ミリストイル化と相まって膜への付着を媒介し、細胞内局在を決定することができる。^[19]

この癌原遺伝子は、胚の発達と細胞の成長の調節に役割を果たす可能性があります。

srcが活性化されると、生存、血管新生、増殖、浸潤経路が促進されます。また、局所脳虚血再灌流後の血管新生因子と血管透過性を調節し、^{[20] [21]}脳内出血後のマトリックスメタロプロテアーゼ-9の活性を調節します。^[22]

c-Src経路の活性化は、結腸、肝臓、肺、乳房、膵臓の腫瘍の約50％で観察されています。^[23] c-Srcの活性化は生存、血管新生、増殖、浸潤経路の促進につながるため、癌における腫瘍の異常な成長が観察されます。一般的なメカニズムは、c-Srcの活性の増加または過剰発現をもたらす遺伝子変異があり、c-Srcの継続的な活性化につながるというものです。

c-Srcの活性は大腸癌で最もよく特徴付けられている。研究者らは、Srcの発現が前癌性ポリープでは正常粘膜よりも5～8倍高いことを示した。^{[24] [25] [26]} c-Srcレベルの上昇は、腫瘍の進行段階、腫瘍の大きさ、腫瘍の転移能とも相関関係があることが示されている。^{[27] [28]}

EGFRはc-Srcを活性化し、EGFもc-Srcの活性を高めます。さらに、c-Srcの過剰発現はEGFRを介したプロセスの反応を高めます。つまり、EGFRとc-Srcはお互いの効果を高めます。ヒト乳がん組織では、正常組織と比較してc-Srcの発現レベルが上昇していることがわかりました。^{[29] [30] [31]}

erbB2としても知られるヒト上皮成長因子受容体2（HER2）の過剰発現は、乳がんの予後不良と相関している。^{[32] [33]}このように、c-Srcは乳がんの腫瘍進行において重要な役割を果たしている。

SrcファミリーキナーゼのメンバーであるSrc、Lyn、Fgrは、正常前立腺細胞と比較して悪性前立腺細胞で高度に発現しています。^[34]原発性前立腺細胞をLynの阻害剤であるKRX-123で処理すると、in vitroでの細胞の増殖、移動、浸潤能が減少しました。^[35]そのため、チロシンキナーゼ阻害剤の使用は、前立腺癌の進行を減らす可能性のある方法です。

c-Srcチロシンキナーゼ（および関連チロシンキナーゼ）を標的とするチロシンキナーゼ阻害剤が数多く治療目的で開発されている。^[36]注目すべき例の1つは、慢性骨髄性白血病（CML）およびフィラデルフィア染色体陽性（PH+）急性リンパ性白血病（ALL）の治療薬として承認されているダサチニブである。 ^[37]ダサチニブは、非ホジキンリンパ腫、転移性乳がん、前立腺がんの治療薬としても臨床試験が行われている。臨床試験中のその他のチロシンキナーゼ阻害剤には、ボスチニブ、^[38]バフェチニブ、サラカチニブ（AZD-0530）、XLl-999、KX01、XL228などがある。^[6] HSP90阻害剤NVP-BEP800はSrcチロシンキナーゼの安定性とT細胞およびB細胞急性リンパ性白血病の増殖に影響を及ぼすことが報告されている。^[39]

Src (遺伝子) は、次のシグナル伝達経路と相互作用することが示されています。

• 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)の src+Gene
• src-米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)にあるファミリー+キナーゼ
• プロテオペディアSRC - SRC の構造のインタラクティブな 3D モデル
• ベガ ジェネビュー
• セル移行ゲートウェイのリンクを含むソース情報 2014-12-11 にWayback Machineでアーカイブされました
• PDBe-KBのUniProt : P12931 (プロトオンコジーンチロシンタンパク質キナーゼ Src)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。