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| エイリアス | APOB、FLDB、LDLCQ4、アポB-100、アポB-48、アポリポタンパク質B、FCHL2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 107730; MGI : 88052;ホモロジーン: 328;ジーンカード：APOB; OMA :APOB - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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アポリポタンパク質B（ApoB）は、ヒトではAPOB遺伝子によってコード化されているタンパク質である。その測定は、動脈硬化性心血管疾患のリスクを検出するために一般的に使用されている。[5] [6]
関数
アポリポタンパク質 B は、カイロミクロン、VLDL、Lp(a)、IDL、およびLDL粒子 (LDL -心臓病と血管疾患全般に関しては「悪玉コレステロール」として知られています)の主なアポリポタンパク質であり、コレステロールを含む脂肪分子 (脂質)を体中のすべての組織のすべての細胞に運ぶ役割を担っています。LDL (およびすべてのより大きな) 粒子内でのアポリポタンパク質 B の機能的役割はすべて不明なままですが、粒子の主要な構成タンパク質 (脂肪分子を包み込む/運ぶ複雑な殻全体) であり、これらの粒子の形成に絶対に必要です。また、LDL 粒子上のアポリポタンパク質 B が体中のさまざまな細胞にある LDL 受容体のリガンドとして機能することも明らかになっています(つまり、より簡潔に言えば、アポリポタンパク質 B は、脂肪を運ぶ粒子がアポリポタンパク質 B 受容体を持つどの細胞にも進入して、運ばれた脂肪を細胞に届ける準備ができていることを示します)。
部分的にしか解明されていないメカニズムにより、特にLDL粒子の濃度が高いことに関連する高レベルのApoBは、血管疾患（アテローム性動脈硬化症）を引き起こすプラークの主な原因であり、一般的には数十年の進行を経て心臓病、脳卒中、その他多くの全身の合併症として最初に明らかな症状として現れます。ApoB濃度[7] [8]、特にNMRアッセイ[9]（LDL粒子濃度に特異的）は、総コレステロールやLDLコレステロール（ 1970年代初頭からNIHによって長らく推奨されてきた）よりも、血管/心臓疾患の原因となる生理機能の優れた指標であるというかなりの証拠があります。しかし、主に歴史的なコスト/複雑さの理由から、コレステロール、および計算による推定LDLコレステロールは、アテローム性動脈硬化症の危険因子に対する脂質検査として依然として最も一般的に推奨されています。ApoBは、 ELISAや比濁法などの免疫測定法を使用して日常的に測定されます。改良され自動化されたNMR方法により、さまざまな ApoB 粒子の測定を区別できるようになります。
遺伝性疾患
ApoB の高値は心臓病に関連しています。低 ベータリポタンパク血症は、ApoB 遺伝子、APOBの変異によって引き起こされる遺伝性疾患です。[10]無ベータリポタンパク血症は通常、MTP遺伝子、 MTPの変異によって引き起こされます。[11]
APOB100遺伝子の変異は、遺伝性（常染色体優性）の代謝性疾患である高コレステロール血症である家族性高コレステロール血症[12]を引き起こすこともあります。
マウス研究
マウスは、マウスApoB（mApoB）として知られる同等のタンパク質を発現するため、ApoB研究のモデル生物として使用されています。mApoBを過剰発現するマウスでは、LDLレベルが上昇し、 HDLレベルが低下します。[13] mApoB遺伝子の機能的なコピーを1つだけ持つマウスは、高コレステロール血症に抵抗性があり、逆の効果を示します。遺伝子の機能的なコピーを持たないマウスは生存できません。[14]
分子生物学
このタンパク質は、血漿中に2 つの主なアイソフォーム、ApoB48 と ApoB100 として存在します。前者は小腸でのみ合成され、後者は肝臓で合成されます。[15] ApoB-100 は、27 アミノ酸のシグナルペプチドと 4536 アミノ酸の成熟タンパク質を含む 4563 アミノ酸からなる、apoB グループのタンパク質の中で最大のものです。[15]両方のアイソフォームは、 APOBと16 kb を超える単一のmRNA転写物によってコードされています。ApoB48 は、 RNA 編集によって残基 2153 の終止コドン(UAA) が作成されると生成されます。最終的にどのアイソフォームが生成されるかを決定する、トランス作用性の組織特異的スプライシング遺伝子があるようです。 [引用が必要]あるいは、数千bp上流のシス作用性要素がどのアイソフォームが生成されるかを決定するという証拠もあります。[引用が必要]
RNA 編集の結果、ApoB48 と ApoB100 は共通の N 末端配列を共有していますが、ApoB48 には ApoB100 の C 末端LDL 受容体結合領域がありません。実際、ApoB48 は ApoB100 の配列の 48% を占めるため、このように呼ばれています。
ApoB 48 は小腸のカイロミクロンに特有のタンパク質です。カイロミクロンの脂質のほとんどが吸収された後、ApoB48 はカイロミクロン残渣の一部として肝臓に戻り、そこでエンドサイトーシスされて分解されます。
臨床的意義
利点
自然免疫システムにおける役割
超低密度リポタンパク質と低密度リポタンパク質は、侵襲性黄色ブドウ球菌感染に必要な遺伝子をアップレギュレーションするクオラムセンシングシステムを妨害します。拮抗作用のメカニズムは、ApoBを黄色ブドウ球菌自己誘導フェロモンに結合させ、その受容体を介したシグナル伝達を阻害することです。ApoBが欠乏しているマウスは、侵襲性細菌感染に対してより感受性が高くなります。[16]
副作用
インスリン抵抗性における役割
アポリポタンパク質Bの過剰産生は、脂質誘発性小胞体ストレスと肝臓のインスリン抵抗性を引き起こす可能性がある。 [17]
リポタンパク質と動脈硬化における役割
ApoB100は肝臓由来のリポタンパク質（ VLDL、IDL、LDL [18]）に含まれています。重要なのは、肝臓由来のリポタンパク質1個につきApoB100分子が1つあることです。したがって、この事実を利用して、循環中の総ApoB100濃度を記録することでリポタンパク質粒子の数を定量化することができます。粒子あたりApoB100は1つだけなので、粒子の数はApoB100濃度に反映されます。同じ手法を個々のリポタンパク質クラス（LDLなど）に適用して、それらをカウントすることも できます。
ApoB100レベルが冠状動脈性心疾患と関連していることは十分に確立されており、LDL-C濃度よりもはるかに優れた予測因子です。[19] [20] [21]理由：LDL-Cは実際の粒子濃度を反映しておらず、コレステロールはそれを運ぶ粒子がなければ（水中で）溶解または移動できません。この観察を理解する簡単な方法は、粒子あたり1つのApoB100が実際のリポタンパク質粒子濃度（コレステロールやその他の脂質含有量とは無関係）を反映しているという事実です。このようにして、脂質を動脈壁に運ぶことができるApoB100を含むリポタンパク質粒子の数は、アテローム性動脈硬化症や心疾患の重要な決定要因、要因であることがわかります。
上記を説明する 1 つの方法は、多数のリポタンパク質粒子、特に多数の LDL 粒子が、末梢細胞の ApoB100 受容体 (つまり LDL 受容体) での競合を引き起こすと考えることです。このような競合により、LDL 粒子の循環内滞留時間が長くなるため、LDL 粒子が酸化やその他の化学修飾を受ける機会が増える可能性があります。このような修飾により、粒子が従来の LDL 受容体によって除去される能力が低下したり、いわゆる「スカベンジャー」受容体と相互作用する能力が高まったりする可能性があります。最終的な結果は、LDL 粒子がこれらのスカベンジャー受容体に送られることです。スカベンジャー受容体は通常、マクロファージ上に存在し、コレステロールを多く含むマクロファージは「泡沫細胞」としてよく知られています。泡沫細胞は、アテローム性動脈硬化性病変の特徴です。泡沫細胞生成のこの考えられるメカニズムに加えて、化学的に修飾された LDL 粒子のレベルが上昇すると、内皮損傷も増加する可能性があります。これは、修飾 LDL が血管内皮に毒性効果を及ぼすだけでなく、免疫エフェクター細胞を動員して血小板の活性化を促進する能力があるために起こります。
INTERHEART研究では、急性心筋梗塞を患った患者において、ApoB100 / ApoA1比は、ApoB100またはApoA1単独の測定値よりも心臓発作リスクの予測に効果的であることが判明しました。[22]（ApoA1は主要なHDLタンパク質です。[23]）一般集団では、これはまだ不明ですが、最近の研究では、ApoBが心血管イベントの最も強力なリスクマーカーでした。[24]
アポリポタンパク質Bを低下させる手段として地中海式ダイエットが推奨されている。[ 25 ]
インタラクション
ApoBは、アポ(a) [26]、PPIB [27] 、カルシトニン受容体[27] [28]、HSP90B1 [27]と相互作用することが示されている。[28] ApoBとプロテオグリカン、コラーゲン、フィブロネクチンとの相互作用は、アテローム性動脈硬化症を引き起こすと考えられている。[29] [30]
インタラクティブな経路マップ
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。 [§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430" で編集できます。
規制
APOBの発現はAPOB 5′ UTRと3′ UTRのシス制御要素によって制御される。 [31]
RNA編集
このタンパク質をコードするmRNAは、シチジンからウリジン（CからU）への部位特異的RNA編集の対象となる。ApoB100とApoB48は同じ遺伝子によってコードされているが、翻訳されたタンパク質の違いは選択的スプライシングによるものではなく、組織特異的なRNA編集イベントによるものである。ApoB mRNA編集は、脊椎動物で観察された最初の編集例であった。[32] ApoB mRNAの編集は、すべての胎盤哺乳類で発生する。[33]新生ポリヌクレオチドには編集されたヌクレオシドが含まれていないため、編集は転写後に発生する。[34]
タイプ
ApoB mRNAのCからUへの編集には、CからUへの編集酵素であるアポリポタンパク質B mRNA編集酵素、触媒ポリペプチド1（ApoBEC-1）と他の補助因子からなる編集複合体またはホロ酵素（エディトソーム）が必要である。ApoBEC-1は、ヒトではAPOBEC1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[35] [1]これはシチジンデアミナーゼファミリーのメンバーである。ApoBEC-1だけではApoB mRNAの編集には不十分であり[36]、編集を行うにはこれらの補助因子の少なくとも1つ、APOBEC1補完因子（A1CF）[37]が必要である。A1CFには3つの非同一リピートが含まれる。これはRNA結合サブユニットとして機能し、編集されたシチジンの下流のApoB mRNAにApoBEC-1を誘導する。[38]他の補助因子はホロ酵素の一部であることが知られている。これらは、CUG結合タンパク質2（CUGBP2）[39] 、 SYNCRIP（グリシン-アルギニン-チロシンに富むRNA結合タンパク質、GRY-RBP）、[40]、異種核リボ核タンパク質（hnRNP）-C1（HNRNPC）、[41] 、 ApoBEC-1結合タンパク質ABBP1（HNRNPAB）、ABBP2、[42]、 KH型スプライシング調節結合タンパク質（KHSRP）、Bcl-2関連アタノゲン4（BAG4）、[43]および補助因子（AUX）240です。[44]これらのタンパク質はすべて検出アッセイを使用して同定されており、すべてApoBEC-1、A1CF、またはApoB RNAのいずれかと相互作用することが実証されています。編集複合体におけるこれらの補助タンパク質の機能は不明です。ApoB mRNAの編集と同様に、ApoBEC-1エディットソームはNF1のmRNAも編集します。 ApoB mRNA の mRNA 編集は、ヒトにおけるこのタイプの C から U への RNA 編集の最もよく定義された例です。
位置
14,000残基の長さの転写産物であるにもかかわらず、編集の対象となるのは1つのシチジンです。ApoB mRNA内には、編集に必要な26ヌクレオチドからなる配列が見つかります。これは編集モチーフとして知られています。これらのヌクレオチド（6662〜6687）は、部位特異的変異誘発実験によって必須であると判断されました。[45]編集部位から4〜5ヌクレオチド下流にあるこの配列の11ヌクレオチド部分は、係留配列として知られる重要な領域です。 [46]スペーサー要素と呼ばれる領域は、編集されたヌクレオシドとこの係留配列の間の2〜8ヌクレオチドにあります。[47]編集部位の3'側には調節配列もあります。編集ホロ酵素の触媒成分であるApoBEC-1の活性部位は、複合体をmRNAに結合させるACFの助けを借りて、係留配列のAUに富む領域に結合すると考えられています。[48] 編集されたシチジン残基は、遺伝子のエクソン26にあるヌクレオチド6666に位置している。この部位の編集は、グルタミンコドン（CAA）からインフレームストップコドン（UAA）へのコドン変更をもたらす。[32] コンピュータモデリングは、編集が起こるために、編集されたシチジンがループ内に位置することを検出した。[46]編集されたシチジンの選択は、周囲のRNAのこの二次構造にも大きく依存している。このループ領域は、係留配列とApoB mRNAの3'調節領域の間に形成されるという兆候もある。[49] ApoB mRNAによって形成されると予測される二次構造は、編集される残基とAPOBEC1の活性部位との接触、およびエディトソームに関連するACFおよびその他の補助因子の結合を可能にすると考えられている。
規制
ヒトにおけるApoB mRNAの編集は組織によって制御されており、ApoB48はヒトの小腸の主なApoBタンパク質である。これは、編集されていないバージョンとともに、結腸、腎臓、胃に少量存在する。[50] 編集は発達によっても制御されており、編集されていないバージョンは発達の初期にのみ翻訳されますが、編集が起こり得る組織では発達中に編集された形態が増加します。[51] [52] ApoB mRNAの編集レベルは、食事、アルコールへの曝露、ホルモンレベルの変化に応じて変化することが示されている。[53] [54] [55]
保全
ApoB mRNA編集はマウスやラットでも起こる。ヒトとは対照的に、マウスやラットの肝臓では編集が65%の頻度で起こる。[56]鳥類やそれ以下の種では観察されていない。[57]
結果
構造
編集の結果、コドンが変化し、インフレームのストップコドンが作成され、短縮されたタンパク質である ApoB48 が翻訳される。このストップコドンにより、タンパク質の LDLR 結合ドメインを含むカルボキシル末端が欠落したタンパク質が翻訳される。約 4500 個のアミノ酸を含む完全なタンパク質 ApoB100 は、VLDL と LDL に存在している。ApoB100 の多くの部分は両親媒性状態にあるため、そのドメインの一部の構造は基礎となる脂質状態に依存する。しかし、5 つの主要ドメインを持つ LDL では、全体的な折り畳みは同じであることが知られている。最近、16 オングストロームの解像度でクライオ電子顕微鏡を使用して、人間の体温で天然状態の LDL の最初の構造が発見された。[58] ApoB-100 の全体的な折り畳みは確認されており、そのドメインの局所構造のいくつかの異質性がマッピングされている。[要出典]
関数
編集は小腸で発現する転写産物に限定されています。このタンパク質の短縮版は小腸に特有の機能を持っています。肝臓で発現した全長ApoB100の主な機能は、LDL-R活性化リガンドとしての機能です。しかし、編集により、このLDL-R結合領域が欠落したタンパク質が生成されます。これにより、タンパク質の機能と、小腸に特有の機能としてのより短いApoB48タンパク質の機能が変わります。ApoB48は、ApoB100のアミノ末端48%と同一です。[59]このアイソフォームの機能は小腸の脂肪吸収にあり、カイロミクロンの合成、組み立て、分泌に関与しています。これらのカイロミクロンは食事中の脂質を組織に輸送し、残りのカイロミクロンは関連する残留脂質とともに、アポリポタンパク質E （ApoE）とリポタンパク質受容体の相互作用を介して2～3時間で肝臓に取り込まれます。これは、ほとんどの哺乳類の小腸で主要な ApoB タンパク質です。これは、リポタンパク質代謝の外因性経路における重要なタンパク質です。ApoB48 を含む腸タンパク質は、カイロミクロン残留粒子に代謝され、残留受容体によって取り込まれます。
参照
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さらに読む
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外部リンク
- RNA編集のデータベース（DARNED）。
- アポリポタンパク質Bの応用研究
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト APOB ゲノムの位置と APOB 遺伝子の詳細ページ。