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| アポベック1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | APOBEC1、APOBEC-1、BEDP、CDAR1、HEPR、アポリポタンパク質 B mRNA 編集酵素触媒サブユニット 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600130; MGI : 103298;ホモロジーン: 1243;ジーンカード：APOBEC1; OMA :APOBEC1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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アポリポタンパク質B mRNA編集酵素、触媒ポリペプチド1はC->U編集酵素APOBEC-1 としても知られ、ヒトではAPOBEC1遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5]
この遺伝子は、APOBECタンパク質ファミリーとシチジンデアミナーゼ酵素ファミリーのメンバーをコードしています。コードされたタンパク質は、APOBEC1相補因子（A1CF ）とともに、多タンパク質RNA編集ホロ酵素を形成します。このホロ酵素は、アポリポタンパク質Bとニューロフィブロミン1 mRNAのシトシンからウラシル（CからU）へのヌクレオチド塩基の編集に関与しています。[5]
APOBEC-1（A1）は、コレステロールの制御、癌の発達、ウイルス複製の阻害に関連している。[6]その機能は、アポリポタンパク質B（ApoB）mRNA に終止コドンを導入することに依存しており、これにより消化管の脂質代謝が変化する。編集メカニズムは非常に特異的である。A1のシトシン塩基の脱アミノ化によりウラシルが生成され、mRNAに終止コドンが形成される。
A1は健康に良い影響と悪い影響の両方をもたらすことが知られています。げっ歯類では広範囲の組織に分布していますが、ヒトでは小腸でのみ発現しています。[7]
遺伝子
APOBEC1はヒトの12番染色体上に存在する。[8]
関数
ApoBは、肝臓と小腸で脂質から超低密度リポタンパク質を組み立てるのに不可欠です。[7] ApoBを編集することで、より小さな産物であるApoB48のみが発現するように強制し、リポタンパク質の生成を大幅に阻害します。しかし、A1は現在、人間の肝臓と腸では非常に低いレベルでしか見られませんが、げっ歯類では高く発現しています。人間では、A1は胃腸上皮細胞にのみ見られます。[6]
機構
A1は、ApoB mRNA鎖上の6666番目のシトシン塩基を脱アミノ化によって修飾する。 [9] A1二量体は最初にACFに結合し、結合複合体を形成し、シトシンからアミン基を除去することができる。
ACFは係留配列に結合し、A1を正しい残基を編集できる位置に配置します。[10] A1はシトシンをウラシルに変換することで、転写中にグルタミンをコードするCAAコドンを終止コドンであるUAAに変更します。[11] この終止コドンにより、mRNAが転写される傾向があるため、ApoB100ではなく、はるかに短いタンパク質ApoB48が生成されます。[12] A1の編集量、つまり発現は、変更部位である核内のインスリン濃度と相関しています。[13] [14] さまざまなアミノ酸配列が欠失したA1変異体を含むテストでは、編集活性は残基14から35に依存することが示されています。すべてのAPOBECタンパク質と同様に、A1は、ルイス酸として機能する2つのシステイン残基と1つのヒスチジン残基と亜鉛原子を調整します。その後、近くのグルタミン酸残基からのプロトン移動によって触媒されるシトシンアミン基の加水分解的脱アミノ化が起こり、酵素構造はプロリン残基によって保存される。[10]
構造
A1の構造は、亜鉛複合体によって誘導される3次元の折り畳みに依存しています。[15] これらの折り畳みにより、酵素はRNAに特異的にアクセスできます。変異鎖を使用した欠失試験では、残基181〜210がmRNA編集に不可欠であり、プロリン残基190と191にベータターンがある可能性が高いことが示されています。 [10]具体的には、L182、I185、およびL189は、おそらく二量体化に重要であるため、複合体の機能に不可欠です。[10]これらの残基を置換しても二次構造に影響は予測されないため、編集活性の大幅な低下は、二量体構造に不可欠な側鎖の変化によって最もよく説明されます。[10]これらの部位のアミノ酸置換により脱アミノ化が不活性化されました。酵素構造のC末端は核内でより強く発現しており、これが修飾部位である。一方、181～210残基は酵素が細胞質内にあることを示している。これらは調節因子である。[16]
疾患の関連性
ヒトの A1 レベルが低いことが、脂質の過剰摂取が健康を害する理由の 1 つです。ApoB48 は、高脂肪摂取への反応として必要な、トリグリセリドに富むカイロミクロンの組み立てと分泌に不可欠です。ApoB100 は血流中で LDL コレステロールに代謝され、[17]その高レベルはアテローム性動脈硬化症に関連しています。[18] A1 はヒトの脂質合成にほとんど影響を与えませんが、高濃度では遺伝毒性があります。A1 が核膜に向かって拡散すると、ゲノム上で活発に転写されている DNA 配列が変異する可能性があります。単一の増殖アッセイでは、A1 が HIV の複製に影響を与えることがわかっています。さらに、A1 は B 型肝炎ウイルス (HBV) DNA の複製を減少させましたが、そのメカニズムはまだわかっていません。 A1の抗ウイルス特性は、その脱アミノ化機能によりDNAとRNAの両方に及び、DNAの複製を妨げ、結果としてHIVやHBVによるさらなる感染を抑制することができる。[19]汎癌研究では、A1 mRNAレベルが予後不良と関連していること、およびヒトゲノムの挿入および欠失（インデル）、特にインフレームの挿入および欠失（インデル）のより高い割合と関連していることが示されており、これはA1の内因性ミューテーター活性を示唆している。[20] A1が神経細胞の腫瘍に関連するNF1でも編集するという証拠もある。[21]
インタラクション
APOBEC1 は以下と相互作用することが示されています:
参照
参考文献
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外部リンク
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さらに読む
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