早期発症型アルツハイマー病

早発性アルツハイマー病（EOAD）は若年性アルツハイマー病（YOAD）とも呼ばれ、^[1] 65歳未満で診断されるアルツハイマー病です。 ^[2]これはアルツハイマー病のまれな形態であり、アルツハイマー病症例全体のわずか5～10％を占めています。約60％にアルツハイマー病の家族歴があり、そのうち13％は常染色体優性遺伝です。早発性アルツハイマー病のほとんどの症例は「晩発性」形態と同じ特徴を共有しており、既知の遺伝子変異によって引き起こされるものではありません。どのように発症するかについてはほとんど解明されていません。

非家族性早期発症型ADは30代や40代の人でも発症することがありますが、これは非常にまれであり^[3]、主に50代や60代前半の人が罹患します。

アルツハイマー病（AD）は神経変性疾患であり、認知症の最も一般的な原因です。通常は高齢で発症します。家族性アルツハイマー病（FADまたはEOFAD、早期発症）は遺伝性のまれなタイプのADです。家族性ADは通常、65歳未満で発症します。FADは通常、1世代以上で複数の人が罹患することを意味します。^{[医学的引用が必要]}家族性ではないADの症例は「散発性」ADと呼ばれ、遺伝的リスク要因は軽微または不明です。^[4]家族性アルツハイマー病は、すべてのEOAD症例の10〜15％を占めます。残りは散発性であり、遺伝子変異に基づくものではありません。

若年性アルツハイマー病は、65歳未満（通常30歳から60歳の間）で発症します。^{[医学的出典が必要]} ADの初期症状には、特に最近の出来事や人や物の名前を思い出す際の異常な記憶喪失（対語減少性原発性進行性失語症）があります。病気が進行するにつれて、患者はより深刻な問題を示し、気分の変動を起こしやすくなり、運転などの複雑な活動を行うことができなくなります。その他の一般的な所見には、混乱、判断力の低下、言語障害、興奮、引きこもり、幻覚、発作、パーキンソン病の欠損、筋緊張の低下、ミオクローヌス、尿失禁、便失禁、無言症などがあります。^{[医学的出典が必要]}若年性アルツハイマー病の後期段階では、若年性アルツハイマー病の患者は髪をとかすなどの単純な作業を行う方法を忘れてしまい、フルタイムの介護が必要になります。

家族性アルツハイマー病は常染色体優性遺伝で、遺伝的特徴や発症年齢などの特徴によって特定されます。^{[医学的引用が必要]}

家族性アルツハイマー病は、プレセニリン1、プレセニリン2、APPをコードする少なくとも3つの遺伝子のうちの1つの変異によって引き起こされます。^{[5] [6] [7]}

プレセニリン1遺伝子（ 14番染色体に位置するPSEN1 ^{）は、シェリントン（1995） [8]}によって同定され、複数の変異が同定されている。この遺伝子の変異は、家族性アルツハイマー病3型を確実に引き起こし、通常は50歳未満で発症する。^{[医学的引用が必要]このタイプはEOFADの30～70％を占める。このタンパク質は、APPから}アミロイドβペプチドを切断する酵素複合体の一部として同定されている。

この遺伝子には14のエクソンが含まれており、Rogaev (1997) ^[9]および Del-Favero (1999) ^[10]の報告によると、コード部分は60 kbと推定されています。遺伝子がコードするタンパク質 (PS1) は、膜貫通タンパク質です。Ikeuchi (2002) ^[11]が述べたように、このタンパク質はタンパク質 Notch1 を切断するため、Koizumi (2001) ^[12]は、このタンパク質が胚の体節形成に関与していると考えています。また、アミロイド前駆体タンパク質にも作用するため、FAD の発症に関与していると考えられます。PS1 の相同遺伝子は、植物、無脊椎動物、その他の脊椎動物で発見されています。

この遺伝子の変異は90以上知られており、その中にはHis163Arg、Ala246Glu、Leu286Val、Cys410Tyrなどがあります。ほとんどは完全浸透を示しますが、一般的な変異はGlu318Glyで、これは家族性ADにかかりやすく、Taddei (2002) ^[13]の研究では家族性AD患者の発生率は8.7%であることがわかりました。

プレセニリン2遺伝子（PSEN2）は、構造と機能がPSEN1と非常によく似ています。これは染色体1（1q31-q42）に位置し、この遺伝子の変異はタイプ4 FADを引き起こします。このタイプは、すべてのEOFAD症例の5％未満を占めます。^{[医学的引用が必要]}この遺伝子は、1995年にルドルフ・タンジとジェリー・シェレンバーグによって特定されました。^[14]その後のコバックス（1996）^{[15]による研究では、PS1およびPS2タンパク質は、}哺乳類の神経細胞において、同様の量で、同じ細胞小器官で発現していることが示されました。レヴィ・ラハド（1996）^[16]は、 PSEN2に12のエクソンが含まれており、そのうち10がコーディングエクソンであり、一次転写産物はPS1と67％の相同性を持つ448アミノ酸のポリペプチドをコードすることを決定しました。このタンパク質は、APP からアミロイド ベータ ペプチドを切断する酵素複合体の一部であることが確認されています (下記参照)。

この変異はPSEN1ほど研究されていないが、明確な対立遺伝子変異が同定されている。これらにはAsn141Ileが含まれ、これはルドルフ・タンジとジェリー・シェレンバーグが家族性アルツハイマー病のヴォルガ・ドイツ人家族で初めて同定した（Levy-Lahad et al. Nature, 1995）。Nochlin（1998）による研究の1つでは、家族内の罹患個人に重度のアミロイド血管症が見られた。この表現型はTomita（1997） ^[17]の研究によって説明でき、Asn141Ile変異がAPP代謝を変化させ、プラークへのタンパク質沈着率の増加を引き起こすことが示唆されている。

同様に、アルツハイマー病に関与する別の分子であるmiR-212-3pは、脳内の炎症を制御することが最近示されており、プラーク形成とアルツハイマー病の進行に影響を与える可能性がある。^[18]

その他の対立遺伝子変異には、イタリアの家系図でRogaev (1995) ^[19]によって特定されたMet239Valがあり、Rogaev は早くからこの遺伝子がPSEN1に類似している可能性を示唆していました。また、この遺伝子のエクソン12のAsp439Ala変異は、Lleo (2001) ^[20]によってPS2のエンドプロテアーゼ処理を変化させると示唆されています。

21番染色体の長腕（21q21.3）に位置するアミロイドβA4前駆体タンパク質（APP）の変異は、家族性アルツハイマー病を引き起こします。 ^[7] miR-212-3pのような分子のさらなる研究は、おそらくAPPを標的とした介入と並行して、アルツハイマー病の潜在的な治療法に新たな光を投げかけるかもしれません。^[21]

^[22]このタイプはEOFADの10～15％以下を占める。^{[医学的引用が必要]}

2023年現在、既知の病原性APP変異の数は20を超えています。^[23]これらの変異の中で最も多く見られるのは、ロンドン変異として知られるAPP V717Iで、1991年にジョン・ハーディ率いる研究チームによってキャロル・ジェニングスの家族内で初めて特定されました。^{[24] [25] [26]}その他の注目すべきAPP変異には、スウェーデン変異^[27]と北極変異があります。^[28]これらの変異の機能解析により、疾患の発症機序に関する理解が大幅に深まりました。βセクレターゼの切断部位に位置するスウェーデン変異は、β分泌切断を増加させることでAβペプチドの全体的な生成を増加させるのに対し、 ^[29]ロンドン変異、およびコドン717のAPPの他の変異は、毒性のあるAβ種の比率をより凝集しやすい42アミノ酸長のペプチドにシフトさせ、^[30]北極変異はAβペプチドの構造変化と毒性のあるAβプロトフィブリルの形成の増加をもたらします。^[31]

早期発症の散発性アルツハイマー病やその他の早期発症型認知症の非遺伝的危険因子については十分に研究されていない。しかし、最近の研究では、若年性認知症には修正可能な危険因子と修正不可能な危険因子が複数あることが示唆されている。^[32]

組織学的には、家族性アルツハイマー病は他のタイプのアルツハイマー病と実質的に区別がつきません。脳組織の切片にアミロイドの沈着が見られます。このアミロイドタンパク質はプラークと神経原線維変化を形成し、脳内を進行します。ごくまれに、プラークがアルツハイマー病に特有の、または特徴的でない場合があります。これは、遺伝子の 1 つに突然変異が発生し、通常突然変異によって生じる効果のない遺伝子産物ではなく、機能的だが奇形のタンパク質が生成される場合に発生します。^{[引用が必要]}

この病気の根底にある神経生物学は、最近になってようやく解明され始めた。研究者たちは、アルツハイマー病の発症、進行、変性特性に関連する炎症経路のマッピングに取り組んでいる。これらの経路に関与する主な分子には、グリア細胞（特にアストロサイトとミクログリア）、ベータアミロイド、炎症誘発性化合物などがある。脳全体でニューロンが損傷して死滅すると、ニューロンネットワーク間の接続が壊れ、多くの脳領域が縮小し始める。アルツハイマー病の最終段階になると、このプロセス（脳萎縮と呼ばれる）が広範囲に広がり、脳容積の大幅な減少を引き起こす。この脳容積の減少は、生活能力や正常な機能に影響を及ぼし、最終的には致命的となる。^[33]

ベータアミロイドは、アミロイド前駆体タンパク質(APP)と呼ばれる大きなタンパク質の小さな断片です。APP が活性化されると、他のタンパク質の小さな断片に切断されます。この切断プロセスで生成される断片の 1 つが β アミロイドです。β アミロイドは、切断された APP から生成される他のどの断片よりも「粘着性」が高いため、さまざまな遺伝的および生化学的異常が原因で脳内で蓄積プロセスを開始します。最終的に、断片はオリゴマーを形成し、次に原線維、β シート、そして最終的にプラークを形成します。脳内に β アミロイド プラークが存在すると、体はミクログリア細胞とアストロサイトを動員して活性化します。^[34]

β-セクレターゼによる切断に続いて、APPはγ-セクレターゼと呼ばれる膜結合タンパク質複合体によって切断され、Aβを生成します。^[35]プレセニリン1と2は、ニカストリン、Aph1、PEN-2とともに、この複合体の酵素中心です。Aβの生成を妨げるAPPのα-セクレターゼ切断は、APPの最も一般的な処理イベントです。APP遺伝子には21の対立遺伝子変異が発見されています。これらは、早期発症型家族性アルツハイマー病の発症を保証し、すべてAβドメインをコードするAPP遺伝子の領域で発生します。

遺伝子検査は、症状のある個人と無症状の親族に対して実施可能です。^[6] EOFADの家族のうち、40～80%はAPP、PSEN1、またはPSEN2遺伝子に検出可能な変異を有します。そのため、EOFADの家族の中には、検査で特定可能な変異を持たない人もいます。^{[医学的引用が必要]}

早期発症型アルツハイマー病の非典型的なライフコースのタイミングは、経験に独特の影響を及ぼすことを意味します。例えば、この病気は患者のキャリア、介護者、家族に壊滅的な影響を及ぼす可能性があります。^{[36] [37]}

働いている人は、仕事をきちんとこなす能力を失い、早期退職を余儀なくされる。これが予測できる場合、従業員は雇用主と将来について、また直面するであろうスキルの喪失について話し合う必要がある。^[38]早期退職を余儀なくされた人は、政府が定めた最低年齢で退職する人が受けられるすべての給付を受けられない可能性がある。^[38]仕事によっては、ミスが多数の人々に壊滅的な結果をもたらす可能性があり、アルツハイマー病の早期発症者が自分の病状に気付いていないために苦痛を引き起こした事例が報告されている。^[39]

アルツハイマー病を患う若年患者は、金銭管理など自分自身のニーズに対応する能力も失う可能性がある。^[40]

研究によると、認知リハビリテーションは若年性アルツハイマー病患者の日常生活をサポートするのに有益であることが示されています。^[41]

アルツハイマー病と老化の概念化では、2つの異なる状態があるという考えに抵抗する必要があると示唆されている。^[42] 特に若者のニーズに焦点を当てた二元モデルでは、高齢者が経験する課題が過小評価される可能性がある。^[43]

アルツハイマー病の症状は、アルツハイマー病の研究室で働いていたエミール・クレペリンによって初めて明確な病理学的実体として特定され、特徴的な神経病理は1906年にアロイス・アルツハイマーによって初めて観察されました。クレペリンが精神疾患の神経病理学的根拠の発見に非常に重きを置いていたため、クレペリンはこの病気にアルツハイマー病という名前をつけることを決定しました。^[44]

早期発症型家族性ADはアルツハイマー病全体のわずか1%を占めると推定されていますが、^[3]この疾患のさまざまな側面を研究する上で有用なモデルとなっています。現在、早期発症型家族性AD遺伝子変異は、動物モデルに基づくAD治療法の発見と開発の大部分を導いています。^[45]

• 小説『アリスのままで』と、主人公がEOADを患っている映画『アリスのままで』
• 若年性アルツハイマー病と診断されたミュージシャンのジョン・マンと彼のバンド、スピリット・オブ・ザ・ウェストのさよならツアーを描いたドキュメンタリー映画「スピリット・アンフォゲッタブル」
• タンマトラ（映画）は、早期発症型アルツハイマー病が父親と息子の関係に及ぼす影響を詳細に描いた、受賞歴のあるインド映画です。